| Project/Area Number |
20J22142
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
古田 将大 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,100,000 (Direct Cost: ¥3,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | ケミカルバイオロジー / 創薬化学 / 触媒化学 / 生体内反応 / 光酸素化反応 / アルツハイマー病治療 / 血液脳関門透過性 / 光触媒 |
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| Outline of Research at the Start |
ヒストンの化学修飾により染色体の構造機能と遺伝子転写が制御されることは生体機能維持の根幹である。従来これら化学修飾を触媒する酵素の機能調節により生体機能制御を行う試みがなされてきたが、酵素自体が欠損・失活している場合は適用できないことなどから、新たな生体機能制御法の開発が望まれている。
申請者はこうした背景のもと、化学触媒による酵素代替的なヒストン選択的アセチル化反応を開発し、新規生体機能制御法の基盤創出を目指す。所属研究室で開発されたヒストンアセチル化触媒系を改善し、生細胞内で機能する高効率アセチル化触媒系の開発に取り組むとともに、更なる高次機能化によって遺伝子選択性を付与することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病は進行性の神経変性疾患であり、認知機能の低下を引き起こす。社会の高齢化とともにその患者数は年々増加しているが、未だ根本的な治療法は確立しておらず、社会的な問題となっている。Aβはアルツハイマー病の原因物質として知られており、Aβの凝集抑制ができればアルツハイマー病予防・治療につながると考えられている。
所属研究室では光触媒による酸素化反応を利用することでAβの凝集性低減・毒性低減に成功していた。この時用いる光触媒は、凝集Aβへの高い選択性を有しており、生体透過性の高い長波長光を吸収するため、治療への応用が期待される。昨年度は、長波長光(595 nm)での励起・BBB（血液脳関門）透過が可能であり、かつ従来型触媒の約100倍高活性な新規光触媒骨格の探索に成功していた。
今年度は、本リード化合物の構造最適化および、マウス脳内反応への応用を検討した。
まず、構造最適化に関しては、アナログを種々合成・評価することで、最適な触媒を得た。また、系中で外部からの光刺激によって活性化する光活性化型プロドラッグ化にも成功した。また、マウスを用いた実験では、静脈投与による脳内Aβの光酸素化にも成功した。先述のプロドラッグ戦略をとることで、マウス頭皮での副作用低減にも成功し、より臨床応用可能性を高めることができた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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