| Project/Area Number |
20J22559
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
難波 貴志 北海道大学, 大学院獣医学院, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 炎症性サイトカイン / IL-36 / 腎臓 / 慢性腎臓病 / 自己免疫疾患 / 骨ミネラル代謝異常 / 自己免疫 / マウス / lpr変異 |
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| Outline of Research at the Start |
高齢化を背景に、ヒトと伴侶動物の慢性腎臓病(CKD)の症例数は増加しており、CKDに伴う骨ミネラル代謝異常(MBD)の制御は課題である。免疫は腎臓と骨、双方の形態機能に影響することから、申請者はその中軸を担う因子として、両病態の炎症に関与するIL-36群に着目した。
本研究では免疫異常に起因したCKDモデルの分子形態学的解析を通じ、CKD-MBDでのIL-36群の役割を明らかにする。またその機能解明のため、IL-36群受容体欠損に伴う疾患モデルの表現型とin vitro系の解析を行う。ヒトと伴侶動物のCKD臨床検体とIL-36群の関連性を評価し、CKD-MBDにおけるその臨床応用性を検証する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒトと伴侶動物の高齢化に伴い、両者の慢性腎臓病症例数が増加している。また近年、慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常の対策も重要視されている。本研究では、腎および骨の炎症に関与する免疫、特に炎症性サイトカインであるIL-36群に着目した。これは、作動分子群(IL-36α, β, γ)と拮抗分子群(IL-36Ra, IL-38)からなり、全ての分子はIL-36受容体(IL-36R)に結合し炎症を制御する。そこで、自己免疫性腎炎モデルマウスMRL/MpJ-Faslpr/lpr(lpr)を用いて、IL-36群の発現動態を中心に腎および骨病態を解析した。
IL-36群の腎臓内局在について、IL-36RaとIL-36γが脈管神経系で恒常的に発現した一方、IL-36αは障害された遠位尿細管や糸球体包外壁に、IL-36βとIL-38は浸潤細胞に発現誘導された。また、IL-36Rは腎臓内で遍在性に局在したが、腎炎進行に伴い障害された腎上皮細胞で発現誘導された。健常ネコ腎組織を用いた解析より、IL-36RのmRNAはマウスIL-36αとIL-36Rの局在と一致した。
次に、IL-36R欠損lprを用いて、その腎表現型を野生型マウスと比較した。両群間の腎機能指標は同等だった一方、欠損群の糸球体と尿細管間質の病理指標は、野生型と比べ軽度だった。またIL-36Rの有無に関わらず、IL-36αは腎上皮細胞の細胞質と核に局在し、その一部はヒストンアセチル化マーカーと核内で共局在しており、IL-36Rを介さない核内IL-36αシグナルの存在が示唆された。一方、両群間の骨病態に差はなかった。
以上、腎臓に発現するIL-36群、特にIL-36αの過剰発現は自己免疫性腎炎の病態形成に寄与し、そのIL-36R依存的および非依存的経路が示唆された。また、本分子群を標的とした腎疾患への獣医学的な応用可能性が考えられた。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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