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脂質関連分子による薬物動態と薬効の制御~PCSK9阻害薬の新規薬物間相互作用~

Research Project

Project/Area Number 20J22648
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

伊藤 紗代  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2020-04-24 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywords低密度リポタンパク質 / 脂質異常症治療薬 / PCSK9阻害薬
Outline of Research at the Start

PCSK9阻害薬は低密度リポタンパク質(LDL)受容体の膜発現量を増加させる薬物であることから、PCSK9阻害薬の投与下では、LDL分布型薬物の組織移行が促進し、その体内動態及び効果が変動する可能性が考えられる。しかし、PCSK9阻害薬と併用薬との相互作用に関する情報は未だ不十分である。そこで本研究では、マウス、培養細胞、さらにはヒト血液検体を用いた検討により、PCSK9阻害薬投与によるLDLの代謝変動が併用薬の体内動態及び効果に及ぼす影響を基礎と臨床の双方向から明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

近年、低密度リポタンパク質(LDL)が、コレステロールや中性脂肪などの脂質のみならず、一部の脂溶性薬物においてもその運搬体として機能し、LDL受容体を介した薬物の組織移行に関わることが示された(Yamamoto et al., Sci Rep. 2017)。これを受けて、本研究では、LDL受容体を介して細胞内へ取り込まれた薬物の細胞内挙動・薬効強度を明らかにすること、脂質異常症治療薬の併用をはじめとする脂質代謝の変動が、薬物の体内動態及び薬効の強さに与える影響を明らかにすることを目的としている。
令和4年度は、脂質代謝の変動が薬物動態に与える影響を明らかにするため、LDLに分布しやすい薬物と脂質異常症治療薬との併用試験を行った。野生型マウスを脂質異常症治療薬投与群と対照群に振り分け、1週間の事前投与後、両群に解析対象薬物(LDLに分布しやすい薬物)の飲水投与を開始した。4日目に血液を採取し、血清及びLDL分画を取得した。血清中脂質濃度、LDL分画中脂質濃度は、脂質異常症治療薬投与群において有意に減少し、脂質異常症治療薬による脂質代謝変動が確認された。次に、各試料中の解析対象薬物の濃度をLC-MS/MSにより測定したところ、脂質異常症治療薬投与群で血清中薬物濃度の顕著な低下が認められた。また、LDL分布率(LDL分画中薬物濃度/血清中薬物濃度)についても、脂質異常症治療薬投与群では対照群よりも有意に低下していた。
本研究により、脂質異常症治療薬等によって引き起こされる脂質代謝の変動が、LDLに分布しやすい薬物の血清中濃度やLDL分布率を変動させることが示唆された。昨年度までに得られた、LDL分布型薬物と遊離型薬物の薬効強度に差が認められたin vitroでの結果をふまえると、血清中濃度の変動に加えて、LDL分布率の変動も薬効の強さに影響を与える可能性が考えられた。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023 2022 2020

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Hepatic Niemann-Pick C1-Like 1 exacerbates non-alcoholic fatty liver disease by re-absorbing specific biliary oxysterols.2022

    • Author(s)
      Yamanashi Y, Takada T, Tanaka Y, Ogata Y, Toyoda Y, Ito SM, Kitani, Oshida N, Okada K, Shoda J, Suzuki H.
    • Journal Title

      Biomed. Pharmacother.

      Volume: 156 Pages: 113877-113877

    • DOI

      10.1016/j.biopha.2022.113877

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝臓のNPC1L1による酸化ステロールの胆汁排泄抑制と非アルコール性脂肪肝の増悪2023

    • Author(s)
      山梨義英、高田龍平、田中悠介、緒方裕、豊田優、伊藤紗代、木谷真依子、押田夏海、岡田浩介、正田純一、鈴木洋史
    • Organizer
      日本薬学会 第143年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 脂溶性ビタミンの消化吸収とトランスポーター2020

    • Author(s)
      高田龍平、山梨義英、伊藤(松岡)紗代、豊田優、山本武人、鈴木洋史
    • Organizer
      第 51 回日本消化吸収学会総会 Web
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Effect of co administration of warfarin and prednisolone on anticoagulant therapy and its possible mechanism in relation to the Niemann Pick C1 like 1 mediated pathway.2020

    • Author(s)
      Sayo M Ito, Yoshihide Yamanashi, Tappei Takada, Hiroshi Suzuki
    • Organizer
      7th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress (PSWC 2020 Virtual)
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2020-07-07   Modified: 2024-03-26  

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