| Project/Area Number |
20J23386
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
近藤 知大 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | 胆道がん / DNA damage response / IDH1 |
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| Outline of Research at the Start |
胆道がんは、希少がんの一つとされ、根治切除不能な患者に対する薬剤開発は十分に進んでいない。合成致死は、抗がん剤と細胞周期及びDNA修復に関わる因子の阻害剤を併用することにより、抗がん剤により細胞内に生じたDNA障害に対する修復を抑制し、染色体不安定性を誘導して抗がん作用を増強させる新たな治療戦略として注目されている。本研究では胆道がんに対する合成致死を利用した新たな治療法を確立すること目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
次世代シーケンサーによる研究が進み胆道がんにおいてもMolecular subtypeを考慮した、分子標的治療の有効性が示されている。また、近年の報告では、IDH1遺伝子変異を有する胆道がんに対するIDH1阻害薬の開発が進んでいる。IDH1遺伝子に変異を有するがん細胞は、DNA 損傷の修復能が低下すると報告されている。一方で、このDNA損傷修復経路へのIDH１変異の影響が胆道由来の腫瘍でどのように認められるかは不明であることから、IDH1変異を抑制する阻害剤の有無で遺伝子発現をRNA-seq法で網羅的に比較し、Liver morphogenesis、JAK-STAT pathwayに関わる遺伝子セットに変化を認めた。この結果に基づき22種類のクリニカルコンパウンドを用いた小規模な化合物スクリーニングをIDH1変異細胞株（SNU1079及びRBE）に対して行った。その結果、SRC阻害剤を含む複数の化合物が有効であった。更に、Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングを現在進めている。
また、IDH1変異胆道がんにおけるin vivo modelの報告は極めて稀である。IDH1 conditional Knock-in mouse作成のため、マウス腎細胞株を用いて予備検討を進めている。また、既報に基づきマウス胆管オルガノイドを作成した。現在、レンチウイルスを用いて変異IDH1発現オルガノイド作成のため準備を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングを行った。現在、結果の解析を進めている。in viroではRNAseqの結果を得た。その結果に基づき化合物スクリーニングの結果を得た。また、in vivoでの有効性試験の準備を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングの結果の解析を進める。その結果を基づき、遺伝子ノックアウト細胞株やIDH1阻害剤と他の阻害剤との併用療法で結果の確認を進める。IDH1変異胆道がんにおけるin vivo modelを確立するために、現在試みているIDH1 conditional Knock-in mouseに加えて、オルガノイドやPatient derived Xenograft等も含めて検討を進める。
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