Synthetic lethality against cholangiocarcinoma as a new treatment strategy

• Project/Area Number: 20J23386
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 近藤 知大 京都大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000); Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 胆道がん / DNA damage response / IDH1

Outline of Research at the Start

胆道がんは、希少がんの一つとされ、根治切除不能な患者に対する薬剤開発は十分に進んでいない。合成致死は、抗がん剤と細胞周期及びDNA修復に関わる因子の阻害剤を併用することにより、抗がん剤により細胞内に生じたDNA障害に対する修復を抑制し、染色体不安定性を誘導して抗がん作用を増強させる新たな治療戦略として注目されている。本研究では胆道がんに対する合成致死を利用した新たな治療法を確立すること目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

次世代シーケンサーによる研究が進み胆道がんにおいてもMolecular subtypeを考慮した、分子標的治療の有効性が示されている。また、近年の報告では、IDH1遺伝子変異を有する胆道がんに対するIDH1阻害薬の開発が進んでいる。IDH1遺伝子に変異を有するがん細胞は、DNA 損傷の修復能が低下すると報告されている。一方で、このDNA損傷修復経路へのIDH１変異の影響が胆道由来の腫瘍でどのように認められるかは不明であることから、IDH1変異を抑制する阻害剤の有無で遺伝子発現をRNA-seq法で網羅的に比較し、Liver morphogenesis、JAK-STAT pathwayに関わる遺伝子セットに変化を認めた。この結果に基づき22種類のクリニカルコンパウンドを用いた小規模な化合物スクリーニングをIDH1変異細胞株（SNU1079及びRBE）に対して行った。その結果、SRC阻害剤を含む複数の化合物が有効であった。更に、Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングを現在進めている。
また、IDH1変異胆道がんにおけるin vivo modelの報告は極めて稀である。IDH1 conditional Knock-in mouse作成のため、マウス腎細胞株を用いて予備検討を進めている。また、既報に基づきマウス胆管オルガノイドを作成した。現在、レンチウイルスを用いて変異IDH1発現オルガノイド作成のため準備を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングを行った。現在、結果の解析を進めている。in viroではRNAseqの結果を得た。その結果に基づき化合物スクリーニングの結果を得た。また、in vivoでの有効性試験の準備を進めている。

Strategy for Future Research Activity

Genome-wide CRISPR KO libraryを用いた遺伝学的スクリーニングの結果の解析を進める。その結果を基づき、遺伝子ノックアウト細胞株やIDH1阻害剤と他の阻害剤との併用療法で結果の確認を進める。IDH1変異胆道がんにおけるin vivo modelを確立するために、現在試みているIDH1 conditional Knock-in mouseに加えて、オルガノイドやPatient derived Xenograft等も含めて検討を進める。

Research Products

• [Journal Article] Current status and issues related to secondary findings in the first public insurance covered tumor genomic profiling in Japan: multi-site questionnaire survey (2022)
  • Author(s): Minamoto A, Yamada T, Shimada S, Kinoshita I, Aoki Y, Oda K, Ueki A, Higashigawa S, Morikawa M, Sato Y, Hirasawa A, Ogawa M, Kondo T, Yoshioka M, Kanai M, Muto M, Kosugi S
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: - Issue: 10 Pages: 557-563
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01028-x
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Real world outcome of universal screening for Lynch syndrome in Japanese patients with colorectal cancer highlights the importance of targeting patients with young onset disease (2021)
  • Author(s): Yamada Atsushi、Matsuoka Yui、Minamiguchi Sachiko、Yamamoto Yoshihiro、Kondo Tomohiro、Sunami Tomohiko、Horimatsu Takahiro、Kawada Kenji、Seno Hiroshi、Torishima Masako、Murakami Hiromi、Yamada Takahiro、Kosugi Shinji、Sugano Kokichi、Muto Manabu
  • Journal Title: Molecular and Clinical Oncology Volume: 15 Issue: 6
  • DOI: 10.3892/mco.2021.2409
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 切除不能・進行・固形がんにおけるリキッドバイオプシー(解説) (2021)
  • Author(s): 近藤 知大, 山本 佳宏, ファム・グェンクイ , 福山 啓太, 木村 礼子, 吉岡 正博, 金井 雅史, 武藤 学
  • Journal Title: 腫瘍内科 Volume: 28 Pages: 549-555
• [Journal Article] From the Standpoint of a Core Center Hospital for Cancer Genome Medicine-Establishment of a Provision System for Wide-Area Precision Oncology (2021)
  • Author(s): Muto M, Kondo T, Yoshioka M, Fukuyama K, Suga J, Sato M, Masuda F, Ashida K, Mukai K, Matsumoto S, Kanai M
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 48 Pages: 866-872
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive genomic profiling for patients with chemotherapy-naive advanced cancer. (2020)
  • Author(s): Kondo T, Matsubara J , Pham Nguyen Quy, Fukuyama K, Nomura M, Funakoshi T, Doi K , Sakamori Y, Yoshioka M , Yokoyama A , Tamaoki M, Kou T , Hirohashi K ,Yamada A, Yamamoto Y , Minamiguchi S , Nishigaki M, Yamada T, Kanai M , Matsumoto S , Muto M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112 Issue: 1 Pages: 296-304
  • DOI: 10.1111/cas.14674
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] BRCA2 Reversion Mutation Identified by Liquid Biopsy After Durable Response to FOLFIRINOX in BRCA2-Associated Pancreatic Cancer (2020)
  • Author(s): Kondo Tomohiro、Kanai Masashi、Matsubara Junichi、Quy Pham Nguyen、Fukuyama Keita、Yamamoto Yoshihiro、Yamada Takahiro、Nishigaki Masakazu、Minamiguchi Sachiko、Takeda Masayuki、Nishio Kazuto、Matsumoto Shigemi、Muto Manabu
  • Journal Title: Pancreas Volume: 49 Issue: 10 Pages: e101-e103
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000001672
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Precision Medicine Provided by National Health Insurance (2020)
  • Author(s): Muto M, Kondo T, Matsubara J, Kanai M, Matsumoto S, Ashida K, Suga J, Mukai K.
  • Journal Title: Gan To Kagaku Ryoho Volume: 47 Pages: 1158-1163
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Homologous recombination repair (HRR)-related genes in pancreatic cancer and oxaliplatin-based chemotherapy: prospective study (2022)
  • Author(s): 近藤 知大, 山口 大介, 松原 淳一, 宇良 敬, 野村 基雄, 船越 太郎, 横山 顕礼, 土井 恵太郎, 玉置 将司, 高 忠之, 井谷 智尚, 吉村 通央, 宇座 徳光, 山田 崇弘, 増井 俊彦, 南口 早智子, 石川 秀樹, 松本 繁巳, 武藤 学, 金井 雅史
  • Organizer: 第19回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] Pathogenic variants of homologous recombination repair-related genes in advanced pancreatic cancer and oxaliplatin-based chemotherapy:prospective multicenter observational study. (2022)
  • Author(s): Kondo T, Yamaguchi D, Matsubara J, et al
  • Organizer: ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2022.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん遺伝子パネル検査における二次的所見疑い症例に対する生殖細胞系列確認検査の適応 (2021)
  • Author(s): 近藤 知大、金井 雅史、山本 佳宏、福山 啓太、松原 淳一、ファムグェン クィー、吉岡 正博、山田 崇弘、小杉 眞司、武藤 学
  • Organizer: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] Clinical utility of the ESMO Precision Medicine Working Group recommendation on indication for germline follow-up testing in tumour-only sequencing (2021)
  • Author(s): Kondo T, Kanai M, Yamamoto Y, et al.
  • Organizer: ESMO CONGRESS 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Confirmatory germline testing for presumed germline pathogenic variants using tumor-only testing (2021)
  • Author(s): Kondo T, Yamada T, Yoshioka M, et al.
  • Organizer: ASCO Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん遺伝子パネル検査での二次的所見疑い症例における生殖細胞系列の確認検査実施の促進要因と阻害要因についての検討 (2020)
  • Author(s): 近藤 知大 山田 崇弘 吉岡 正博 西垣 昌和 山本 佳宏 金井 雅史 武藤 学 小杉 眞司
  • Organizer: 第44回日本遺伝カウンセリング学会学術大会
• [Presentation] Clinical utility of comprehensive genomic profiling for chemotherapy-naive gastrointestinal malignancies. (2020)
  • Author(s): Tomohiro Kondo, Junichi Matsubara, Pham Nguyen Quy, Keita Fukuyama, Motoo Nomura, Taro Funakoshi, Mari Funakoshi, Hitomi Sakamoto, Kanami Ashida, Kumi Mukai, Shinji Uemoto, Yoshiharu Sakai, et al.
  • Organizer: Global Academic Program 2020
  • Int'l Joint Research