B細胞性リンパ腫による可溶性インターロイキン-2受容体の誘導メカニズムの解明

• Project/Area Number: 20J23420
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Jichi Medical University
• Principal Investigator: 海野 健斗 自治医科大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,400,000 (Direct Cost: ¥2,400,000); Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
• Keywords: 悪性リンパ腫 / 可溶性IL-2R / 腫瘍環境 / B細胞性リンパ腫 / CD25

Outline of Research at the Start

sIL-2RはB細胞性リンパ腫の予後不良因子であるが、その産生メカニズムは不明である。
本研究では、sIL-2Rを介した新たな治療法の開発を最終目標とし、B細胞性リンパ腫が、どのようにsIL-2Rの産生を誘導するかに焦点をあてる。ヒト検体を用いて以下の点を明らかにする。
1. B細胞性リンパ腫の腫瘍微小環境において、IL-2Rα(CD25)を発現する細胞、およびCD25を切断しsIL-2Rを解離させるメタロプロテアーゼとその産生細胞を同定し、sIL-2Rの産生に関与する細胞を同定する。
2. メタロプロテアーゼの産生細胞を腫瘍微小環境へ誘導させるケモカインを同定する。
上記の解析を行い、B細胞性リンパ腫における、sIL-2Rの産生メカニズムを解明する。

Outline of Annual Research Achievements

B細胞性リンパ腫による可溶性IL-2R産生とその産生細胞の解明を目的に研究を行った。B細胞性リンパ腫では、可溶性IL-2R高値は強力な予後不良因子であるが、どの細胞から産生されるかは解明されていない。そこで、本研究では、実際のヒトB細胞性リンパ腫のリンパ節検体を用いて、可溶性IL-2Rの産生細胞を明らかにすることを目的とした。
シングルセル解析の手法を参考に、合計14症例の初発B細胞性リンパ腫のリンパ節検体を保存した。続いて、リンパ節中の腫瘍微小環境構成細胞割合をフローサイトメトリーで解析した。具体的には、リンパ腫細胞、正常B細胞、制御性T細胞、ナイーブT細胞、エフェクターT細胞、CD8+T細胞、腫瘍関連マクロファージ、骨髄由来免疫抑制細胞のリンパ節内での細胞割合を計測した。
結果、症例ごとに、リンパ節を構成する腫瘍微小環境細胞の割合は異なっていた。続いて、腫瘍微小環境構成細胞割合と可溶性IL-2R値の相関関係を解析した。生細胞中の割合で評価した際には、リンパ腫細胞割合は可溶性IL-2R値と相関はなかったが、B細胞中の割合で評価すると、リンパ腫細胞割合と可溶性IL-2R値は相関があり、κ/λ比は強い相関を示した。一方で、リンパ腫細胞のCD25発現割合と、可溶性IL-2R値に関しては、優位な相関関係は認められなかった。また、CD25を発現する制御性T細胞割合と可溶性IL-2Rの間にも、相関関係は認められなかった。このことより、B細胞性リンパ腫における、可溶性IL-2Rの産生はB細胞が関連することが示唆された。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Relapsed and refractory multiple myeloma: A systematic review and network meta-analysis of the efficacy of novel therapies. (2023)
  • Author(s): Minakata D, Fujiwara SI, Yokoyama D, Noguchi A, Aoe S, Oyama T, Koyama S, Murahashi R, Nakashima H, Hyodo K, Ikeda T, Kawaguchi SI, Toda Y, Ito S, Nagayama T, Mashima K, Umino K, Morita K, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Sato K, Ohmine K, Kanda Y.
  • Journal Title: Br J Haematol. Volume: 200 Issue: 6 Pages: 694-703
  • DOI: 10.1111/bjh.18654
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Effect of cumulative daunorubicin dose on cardiotoxicity after allogeneic stem cell transplantation. (2022)
  • Author(s): Fujiwara SI, Murahashi R, Nakashima H, Matsuoka S, Ikeda T, Toda Y, Ito S, Kawaguchi SI, Nagayama T, Umino K, Minakata D, Morita K, Nakano H, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Sato K, Ohmine K, Kanda Y.
  • Journal Title: Leuk Res. Volume: 121 Pages: 106951-106951
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2022.106951
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Daratumumab in first-line therapy is cost-effective in transplant-eligible patients with newly diagnosed myeloma (2022)
  • Author(s): Yamamoto Chihiro、Minakata Daisuke、Kanda Yoshinobu, et al.
  • Journal Title: Blood Volume: 140 Issue: 6 Pages: 594-607
  • DOI: 10.1182/blood.2021015220
  • Peer Reviewed