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海馬層構造の形成と維持に関わる新規メカニズムの解明と、その疾患治療への応用

Research Project

Project/Area Number 20J23566
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

石井 圭介  名古屋市立大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2020-04-24 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥2,500,000 (Direct Cost: ¥2,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2020: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsリーリン / 海馬 / 神経細胞 / コフィリン / 運動失調 / タンパク質投与 / 遺伝子改変マウス / 精神神経疾患 / てんかん
Outline of Research at the Start

リーリンは脳形成に必須な巨大分泌タンパク質である。ヒトでのリーリン欠損や機能低下は、精神神経疾患発症や増悪化のリスクになる。我々は、リーリンのC末端領域が効率的なリーリン下流シグナル活性能に必須であることを明らかにした。さらに、C末端領域のみを欠いたリーリンを発現するリーリン機能低下マウスを作製し、このマウスでは海馬層構造が乱れることを明らかにした。本研究ではこのマウスを利用し、リーリンがどのような分子機構を介して海馬層構造の形成を担うか解明することを目的とする。さらに、海馬層構造が乱れている精神疾患モデルマウスのリーリン量を調節し、海馬の形成や病態に及ぼすリーリンの効果を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

リーリンは、脳形成に必須な分泌タンパク質である。リーリン欠損マウス(リーラーマウス)を用いた研究から、リーリンの重要性は明らかである。しかし、リーラーマウスは胎生早期から広範な中枢神経系の異常を示すため、このマウスを用いてのリーリンによる脳形成制御機構の解明は困難である。当研究室は、リーリンのC末端領域(CTR)が効率的な下流シグナル活性に必須であり、CTRのみ欠損するリーリンを発現するノックインマウス(ΔCマウス)は、生後から脳構造の一部が異常であることを明らかにした。本研究は、ΔCマウスの解析を足がかりとして、生後におけるリーリンによる海馬形成制御機構の解明を目指した。ΔCマウス海馬CA1領域における異常配置細胞の産生時期を特定するため、BrdUを用いて細胞を標識後、免疫染色を行った。その結果、胎生後期に産生された海馬神経細胞の配置に、リーリンCTRが必須であることが明らかとなった。リーリンの下流シグナル分子の発現量を解析した結果、アクチン脱重合促進分子であるコフィリンのリン酸化量が、ΔCマウスでは顕著に少ないことを見出した。擬似リン酸化体コフィリンを発現させることにより、ΔCマウス海馬の神経細胞配置異常がレスキューしたことから、リーリンCTRはコフィリンのリン酸化により、海馬神経細胞移動を制御する機構が明らかとなった。
リーリンの発現量減少は、様々な精神神経疾患の発症や増悪化に関与する。そこで、生後脳へのリーリンタンパク質の投与が、リーリン欠損により生じる脳構造と行動の異常をどの程度改善するか検証した。生後3日目のリーラーマウス小脳へ投与した結果、生後21日目における歩行異常と小脳プルキンエ細胞の配置異常について、一部改善が認められた。このことから、生後からのリーリン投与が、リーリン欠損により生じる先天性の異常を部分的に補完できることが示唆された。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(3 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • 2020 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] Reelin regulates the migration of late-born hippocampal CA1 neurons via cofilin phosphorylation2023

    • Author(s)
      Ishii Keisuke、Kohno Takao、Sakai Kaori、Hattori Mitsuharu
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Neuroscience

      Volume: 124 Pages: 103794-103794

    • DOI

      10.1016/j.mcn.2022.103794

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Postnatal injection of Reelin protein into the cerebellum ameliorates the motor functions in reeler mouse2023

    • Author(s)
      Ishii Keisuke、Kohno Takao、Hattori Mitsuharu
    • Journal Title

      Neuroscience Research

      Volume: in press Pages: 7-14

    • DOI

      10.1016/j.neures.2023.03.004

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Reelin-Nrp1 interaction regulates neocortical dendrite development in a context-specific manner.2020

    • Author(s)
      Kohno, T., Ishii, K., Hirota, Y., Honda, T., Makino, M., Kawasaki, T., Nakajima, K., Hattori, M.
    • Journal Title

      J. Neurosci.

      Volume: 40 Issue: 43 Pages: 8248-8261

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1907-20.2020

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] リーリンはコフィリンのリン酸化を介して発生後期に産生された海馬CA1神経細胞の移動を制御する2022

    • Author(s)
      石井圭介、河野孝夫、酒井かおり、服部光治
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳の発生と機能に必須の細胞内タンパク質Dab1の新規リン酸化メカニズム2022

    • Author(s)
      原光輝、河野孝夫、石井圭介、服部光治
    • Organizer
      第68回日本薬学会東海支部総会・大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 脳の層構造の形成に必須であるDab1の新規リン酸化メカニズム2022

    • Author(s)
      原 光輝、河野 孝夫、石井 圭介、服部 光治
    • Organizer
      日本薬学会第142年会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 出生後におけるリーリンタンパク質脳内投与は、リーリン遺伝子の欠損を補えるか?2021

    • Author(s)
      石井圭介、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第20回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 出生後におけるリーリンタンパク質脳内投与は、リーリン遺伝子の欠損を補えるか?2021

    • Author(s)
      石井圭介、河野孝夫、服部光治
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2020-07-07   Modified: 2024-03-26  

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