| Project/Area Number |
20J23771
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 38030:Applied biochemistry-related
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
川崎 真由 静岡県立大学, 静岡県立大学 薬食生命科学総合学府 食品栄養科学専攻, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2020-04-24 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥3,400,000 (Direct Cost: ¥3,400,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,200,000 (Direct Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 核内受容体 / ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 / レチノイドX受容体 / ヘテロダイマー / スクリーニングアッセイ / 医薬品 |
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| Outline of Research at the Start |
代表的な生活習慣病の1つである脂質異常症は、動脈硬化による心筋梗塞や脳梗塞等、生命を脅かす疾病の原因となり得る。脂質代謝遺伝子の転写調節を行う核内受容体PPARs、PPARsの活性に必要なRXRαは薬剤標的として注目されてきた。申請者は、RXRαを標的とした新規活性制御化合物の高速探索法の確立を目指し、蛍光性RXRsアゴニスト、CU6-PMNがRXRαに作用する作用機序を解明してきた。本研究では、CU-6PMNの蛍光性を利用した、新規PPARs活性制御化合物の探索法の確立、また、PPARαアゴニストである上市薬剤ぺマフィブラートの作用機序解明を通じ、脂質代謝異常薬開発のための基盤作りを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本申請では、脂質代謝を制御する核内受容体ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体 (PPARs)およびレチノイドX受容体 (RXRα)を標的に、これらのアゴニストの分子機序解明、これらに結合する新規食品由来化合物の探索から、食品による健康維持、未病の予防を目指してきた。令和4年度は、PPARγ-LBD/RXRα-LBDヘテロダイマー（以下、PPARγ/RXRα）を対象としたスクリーニング系を用い、食品由来RXRαリガンドの探索が可能か検討した。
[結果・考察]8種類の食品由来化合物のPPARγ/RXRαに対する結合親和性（IC50値）ついて、蛍光性RXRαアゴニストCU-6PMNを用いたスクリーニング系にて評価した。結果、既知RXRαアゴニストであるDHA、また、DHAと同じくn-3系脂肪酸であるEPAについてIC50値算出に成功した(文献1)。Ginsenoside Rg3、α-mangostinについてはIC50値の算出はできなかったものの、化合物濃度依存的な蛍光強度の上昇が確認され、PPARγ/RXRαに結合する可能性が示された。中でもα-mangostinはRXRα-LBDに対する結合性に関し報告がないことから、本スクリーニング系は食品由来新規RXRαリガンドの探索に利用できる可能性が示された。
[本研究の意義]本研究では、これまで報告のなかった“PPARγ/RXRαヘテロダイマーを対象としたスクリーニング系の構築”に成功し、“食品由来化合物の親和性評価が可能である”ことを示した。この結果は、本申請の目標「食品による健康維持や未病の予防」の達成に重要な一歩であると考える。
文献1: Kawasaki, M. et al., ACS Med. Chem. Lett., 14, 291-296 (2023).
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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