乾癬における免疫受容体CD96の作用機序の解析

• Project/Area Number: 20J40217
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 林(大岡) 杏子 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 免疫受容体 / γδT細胞 / 乾癬 / γδT

Outline of Research at the Start

乾癬には、IL-23やIL-17といった炎症性サイトカインが関与しており、これらの炎症性サイトカインに対する抗体が治療薬として用いられている。しかし、感染症や炎症性腸疾患が誘発されるといった副作用が報告されており、安全で有効な治療法の確立が望まれている。CD96は、炎症部位で発現が増強しているCD155をリガンドとする免疫受容体である。申請者は乾癬モデルマウスを作製し、野生型マウスと比べてCD96欠損マウスで病態が軽減される事を示した。この事は、CD96抗体が乾癬に対して有効な治療薬となりうる可能性を示唆している。本研究では、乾癬におけるCD96の分子機構の解明と治療応用に向けた基盤開発行う。

Outline of Annual Research Achievements

乾癬は、慢性炎症性皮膚疾患で、樹状細胞が産生するIL-23によってIL-17産生細胞が活性化されている。しかしながら、乾癬におけるIL-23-IL-17軸を調節するメカニズムは完全には理解されていない。
免疫受容体CD96は、乾癬に強く関与している皮膚のγδT細胞に発現しているが、機能はいまだ不明である。申請者は、CD96が、皮膚のγδT細胞の活性化を制御する事で乾癬の病態を調節する可能性を考え、野生型マウスとCD96欠損マウスの背部にIMQを連続塗布し、乾癬を誘導した。CD96欠損マウスでは、皮膚のγδT細胞からのIL-17産生量が野生型マウスと比較して低く、乾癬病態が抑制された。さらに、野生型、またはCD96欠損γδT細胞をRag1欠損マウスの皮膚に移入し、乾癬を誘導すると、CD96欠損γδT細胞を移入したマウスの病態が軽度であった。また、in vitroの実験系において野生型マウスの皮膚から単離したγδT細胞をCD3抗体と共にCD96抗体で刺激すると、IL-23刺激によるIL-17の産生量が増加した。ヒトの末梢血から単離したγδT細胞についても、同様の結果が得られた。
これらの結果からヒト、マウスγδT細胞上のCD96は活性化受容体として機能し、乾癬病態を増悪している事が明らかになった。
この事は、γδT細胞上のCD96が乾癬治療の標的となりうる可能性を示唆するものである。これを明らかにするため、研究代表者は中和能が高いCD96に対する中和抗体を作成し、乾癬病態の解析を行った。CD96中和抗体を投与する事で、γδT細胞からのIL-17産生が抑制され、乾癬病態が抑制される事を示した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] CD96 Blockade Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis via Suppression of IL-17A Production by Dermal γδ T Cells (2022)
  • Author(s): Oh-oka Kyoko、Abe Fumie、Shibuya Akira、Shibuya Kazuko
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 209 Issue: 12 Pages: 2313-2321
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200502
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 8.Yamashita-Kanemaru Y, Oh-oka K, Abe F, Shibuya K, Shibuya A. Suppression of Th1 and Th17 proinflammatory cytokines and upregulation of Foxp3 expression by a humanized anti-DNAM-1 monoclonal antibody (2021)
  • Author(s): Yamashita-Kanemaru Y, Oh-oka K, Abe F, Shibuya K, Shibuya A.
  • Journal Title: Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy Volume: 40 Issue: 2 Pages: 52-59
  • DOI: 10.1089/mab.2020.0042
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CD96 blockade ameliorates imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis via suppression of IL-17A production by dermal γδ T cells (2022)
  • Author(s): Oh-oka K, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: 第51回 日本免疫学会学術集会
• [Presentation] CD96 mediates a costimulatory signal in dermal γδT cells and exacerbates imiquimod-induced psoriasis-like dermatitis. (2022)
  • Author(s): Oh-oka K, Shibuya A, Shibuya K
  • Organizer: 第86回 日本インターフェロン、サイトカイン学会学術集会
• [Presentation] 乾癬における免疫受容体CD96の作用機序の解析。 (2022)
  • Author(s): 大岡 杏子、渋谷 彰、渋谷 和子
  • Organizer: 第9回 筑波大・理科大合同リトリート
• [Presentation] Involvement of CD96 immunoreceptor on dermal gdT cells in the development of imiquimod-induced psoriasis (2021)
  • Author(s): Kyoko Oh-oka;Akira Shibuya;Kazuko Shibuya
  • Organizer: The 50th Annual meeting of the Japanese society for immunology
• [Presentation] 乾癬における免疫受容体CD96の作用機序の解析 (2020)
  • Author(s): 大岡杏子、渋谷彰、渋谷和子
  • Organizer: 第８回東京理科大学・筑波大学合同リトリート
• [Remarks]
  • URL: http://immuno-tsukuba.com
• [Remarks] 筑波大学免疫学研究室
  • URL: http://immuno-tsukuba.com
• [Patent(Industrial Property Rights)] 特許権 (2020)
  • Inventor(s): 渋谷和子、渋谷彰、林杏子
  • Industrial Property Rights Holder: 渋谷和子、渋谷彰、林杏子
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020
  • Overseas