SGLT2阻害薬による心不全改善機序の解明

• Project/Area Number: 20J40238
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 田嶋 美裕 東京大学, 東京大学大学院医学系研究科, 特別研究員(RPD)
• Project Period (FY): 2020-04-24 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: SGLT2阻害薬 / 心不全 / 糖尿病 / トホグリフロジン

Outline of Research at the Start

近年登場した糖尿病治療薬であるナトリウム・グルコース共輸送体（SGLT2）阻害薬は、従来の糖尿病治療薬と異なり、投与後早期から糖尿病患者の心血管イベントや心不全入院を軽減し、予後の改善につながりうることが大規模臨床研究で示され、注目を集めている。しかし、心臓にはSGLT2の遺伝子発現がほとんど見られないことから、SGLT2 阻害薬の心不全改善機序に関して明確な結論が得られていない。
申請者らは、特にSGLT2 阻害薬の心不全改善効果に着目して、SGLT2 阻害薬が心不全を改善する局所的な機序、およびSGLT2 阻害薬が全身の諸臓器へ与える効果と心不全改善との関連性を解明することを研究目的とした。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、SGLT2 阻害薬の心不全改善効果に着目して、SGLT2 阻害薬が心不全を改善する局所的な機序、およびSGLT2 阻害薬が全身の諸臓器へ与える効果と心不全改善との関連性を解明することを研究目的としている。
令和2年度までに、SGLT2 阻害薬トホグリフロジンが高脂肪食負荷マウスで心圧負荷による左室収縮能・拡張能低下、左室スティフネス増大、心筋線維化を改善することを明らかとした。さらに、トホグリフロジンは脂肪肝を著明に改善するとともに、肝臓由来で心臓の抗酸化に関わるシグナル因子FGF21 の産生を増加させること、心臓におけるFGF21 下流のシグナル因子や遺伝子発現の変化をもたらすことも示された。
令和3年度は、肝臓で産生され、血管内皮、心筋細胞に保護的に作用するアドロピンというタンパクに関して、トホグリフロジン投与により、それをコードするEnho遺伝子発現が増加することが示された。これらの研究結果を踏まえて、肝臓由来のFGF21が心不全改善に寄与している可能性を検討するため、令和3年度は令和2年度に引き続き、FGF21floxマウス、Alb-creマウスの交配により、肝臓特異的FGF21ノックアウトマウスを作製し、大動脈縮窄術（TAC）による心圧負荷が心機能へ及ぼす影響を評価した。その結果、肝臓特異的FGF21ノックアウトマウスでは、TAC後の心機能低下が、トホグリフロジン投与によっても改善しない可能性が示唆されたが、サンプル数を増やすために現在実験を継続している。
今後、高脂肪食負荷および圧負荷誘発心不全モデルにおいて、トホグリフロジン投与による心機能への影響、および全身臓器での遺伝子発現の変化についても検討を進める予定である。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Presentation] SGLT2阻害薬による心不全改善機序の検討 (2020)
  • Author(s): 田嶋美裕
  • Organizer: 第257回日本循環器学会関東地方会