Analysis of the rate-limiting factor for intracellular antigen processing of HLA class I antigen peptides

• Project/Area Number: 20K05759
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 37030:Chemical biology-related
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: MINEGISHI Yuriko 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター プロテオミクス解析グループ, 研究員 (20621832)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: イムノペプチド / ネオ抗原 / HLA / 質量分析 / イムノペプチドミクス / ドライバー変異 / がん免疫 / 抗原ペプチド / ラベルフリー定量 / プロテオゲノミクス

Outline of Research at the Start

ヒト白血球抗原(HLA)クラスI複合体分子により提示されるがん特異的な抗原ペプチドはT細胞のがん細胞障害活性を惹起し、がん免疫において重要な役割を持つが、それらを含む抗原ペプチド配列および抗原提示機序の律速因子には不明な点が多い。本研究ではプロテオゲノミクスとがん細胞株を用い、細胞内総タンパク質、ユビキチン化タンパク質、プロテアソーム捕捉ペプチド、HLA Class I 抗原ペプチドの網羅的定量解析から、統計学的相関解析からHLA Class Iにおける抗原ペプチド配列の大規模な情報取得と、抗原提示に寄与する細胞内プロセシングにおける律速要因について数理学的に明確にすることを目的とする。

Outline of Final Research Achievements

aDuring the project period, the representative investigator established a novel, highly efficient analytical method for HLA antigen identification using mass spectrometry. Comparative analysis of a small amount of clinical colorectal cancer tissue specimens using this method successfully identified a neoantigen that carries cancer driver mutation. This driver mutation-carrying neoantigen was thought to have a potential to become versatile and useful antigen in cancer immunotherapy. In addition, the representative investigator also obtained new insights on the characteristics of tumor-specific antigen processing from the comparative analysis of clinical samples. Based on the results of clinical specimens, the representative investigator further analyzed cancer cell lines and succeeded in identifying two more neoantigens that carry same driver mutation as clinical specimens.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

質量分析を用いた抗原ペプチドの解析は、実際に細胞外に提示されている抗原情報を直接同定できる唯一の手法であるが、少量検体からの分析に不得手で、その同定感度の低さが臨書検体の分析においては長年の課題であった。研究代表者が本研究で取り入れたイオンモビリティはこの弱点を克服し、少量検体からでも広範な抗原の同定を可能とし、さらにがん免疫療法に有用と思われるドライバー変異を有するネオ抗原の同定をも可能とした。これはがん免疫分野において従来の予測手法を用いた抗原探索と比較して、治療標的とすべき抗原情報の取得がより短時間かつローコスト、そして確実に行えるようになったという点で価値の高いものであると考える。

Research Products

• [Journal Article] Frontiers in mass spectrometry-based clinical proteomics for cancer diagnosis and treatment (2023)
  • Author(s): Yoshimi Haga, Yuriko Minegishi, Koji Ueda
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 5 Pages: 1783-1791
  • DOI: 10.1111/cas.15731
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential ion mobility mass spectrometry in immunopeptidomics identifies neoantigens carrying colorectal cancer driver mutations (2022)
  • Author(s): Yuriko Minegishi, Kazuma Kiyotani, Kensaku Nemoto, Yoshikage Inoue, Yoshimi Haga, Risa Fujii, Naomi Saichi, Satoshi Nagayama, Koji Ueda
  • Journal Title: Communications Biology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 831-831
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03807-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential immunopeptidome analysis revealed cancer specific amino acid usage of HLA class-I antigens and novel neoantigens of colorectal cancer (2021)
  • Author(s): Yuriko Minegishi, Kazuma Kiyotani, Kensaku Nemoto, Yoshikage Inoue, Yoshimi Haga, Risa Fujii, Naomi Saichi, Satoshi Nagayama, Koji Ueda
  • Journal Title: bioRxiv Volume: 10.1101 Pages: 439118-439118
  • DOI: 10.1101/2021.04.09.439118
• [Journal Article] Function of ERAP2 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 2) in cancer immunity (2021)
  • Author(s): 3.Hayashi, N., Ikeda, Y., Okamura, K., Tate, T., Nemoto, K., Nagayama, S., Minegishi, Y., Ueda, K., Kiyotani, K., Nakamura, Y. and Kei Kawana
  • Journal Title: Journal of Reproductive Immunology Volume: 148 Pages: 103410-103410
  • DOI: 10.1016/j.jri.2021.103410
• [Presentation] An effort to catalog the cancer driver mutation-carrying neoantigens for the frontier of immunotherapy (2022)
  • Author(s): Minegishi, Y., Kiyotani, K., K, Nemoto, K., Nagayama, S., Ueda, K.
  • Organizer: Human Proteome Organization World Congress (HUPO2022)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Explore the immunopeptidome for shared neoantigen by differential ion mobility-mass spectrometry (2022)
  • Author(s): 峯岸ゆり子、芳賀淑美、清谷一馬、長山聡、植田幸嗣
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 微分型イオン移動度質量分析によるがん免疫医療のためのイムノペプチドームの探索 (2022)
  • Author(s): 峯岸ゆり子、清谷一馬、長山聡、植田幸嗣
  • Organizer: 日本プロテオーム学会
• [Presentation] Global immunopeptidomics by differential ion mobility mass spectrometry for identification of patient specific HLA-presented antigens directly from clinical tissues. (2021)
  • Author(s): Minegishi, Y., Kiyotani, K., K, Nemoto, K., Nagayama, S., Ueda, K
  • Organizer: Human Proteome Organization World Congress (HUPO2021)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] がん免疫個別化医療の実現に向けた高深度・高感度イムノペプチドミクス (2021)
  • Author(s): 峯岸ゆり子、植田幸嗣
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Function of ERAP2 (endoplasmic reticulum aminopeptidase 2) in cancer immunity (2021)
  • Author(s): 3.Hayashi, N., Ikeda, Y., Okamura, K., Tate, T., Nemoto, K., Nagayama, S., Minegishi, Y., Ueda, K., Kiyotani, K., Nakamura, Y. and Kei Kawana
  • Organizer: The 36th Annual Meeting Japanese Society for Immunology of Reproduction
• [Presentation] プロテオゲノミクス解析による大腸癌組織上HLA提示抗原ペプチドの網羅的同定 (2020)
  • Author(s): 峯岸ゆり子
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Book] 医用工学ハンドブック (2022)
  • Author(s): 峯岸ゆり子、植田 幸嗣
  • Total Pages: 475
  • Publisher: エヌ・ティー・エス
  • ISBN: 4860437357
• [Remarks] がん研究所 新着情報
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/news/9739.html