Study of gallic acid about the function as an epigenetic controller for glyconeogenesis.
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20K05942
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 38050:Food sciences-related
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| Research Institution | Takasaki University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
田中 祐司 高崎健康福祉大学, 薬学部, 准教授 (90453422)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大日方 英 群馬大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50332557)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | KDM2A / リボソームRNA / 没食子酸 / 糖代謝 / Gallic acid / 糖新生 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らのこれまでの解析から、没食子酸はAMPKを活性化でき、KDM2A依存的にrRNA転写を抑制できる事、KDM2A依存的に細胞増殖抑制を誘導できる事が明らかになりつつある。一方、KDM2Aは糖新生関連遺伝子の発現制御の報告があった事から、本研究では、①没食酸によるMCF7細胞の増殖抑制機構の解明、②没食子酸による肝臓細胞でのＫＤＭ２Ａ制御機構の解析、及び糖新生制御への影響の解析、③最後にマウスモデルにおける没食子酸による高血糖改善効果を解析する事で、没食子酸によるエピジェネティック制御を通じた糖新生調節とそれによる抗高血糖改善を明らかにする事を目標とした。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までの解析で、肝臓がん細胞株HepG2でも、没食子酸（GA）処理によりKDM2A依存的なrRNA転写抑制が誘導された事から、以前に乳がん細胞株MCF-7で見られた機序がHepG2細胞でも存在すると考えた。そこで、HepG2細胞でKDM2A依存的な制御を受ける新規糖代謝関連遺伝子の同定とその解析を進めた。①GA処理でKDM2A依存的制御を受ける遺伝子候補として前年度抽出したNFkBIA, SLC4A2に加え、計6遺伝子を新たに同定し、KDM2A依存的制御機構の解析を行った。これらの遺伝子発現は、GAにより減少するが、KDM2AKD、AMPK活性阻害剤Compound C、ヒストン脱メチル化の阻害作用を発揮できる、ジメチルコハク酸（DMS）で減少が緩和された。よって、これらの遺伝子はKDM2Aにより制御されるが、その機序としてrRNA転写制御と同様、AMPK活性とヒストン脱メチル化が必要である可能性が考えられた。②遺伝子上の制御を解析する為、遺伝子領域上のKDM2A結合領域をChIP法により検討した。その結果、概ね遺伝子の転写開始点付近に結合がみられると考えられた。現在はKDM2A基質のヒストンH3K36me2量のKDM2A依存的変動の検討を進めている。③②の結果から、DMSにより候補遺伝子の調節が変化する事が分かったため、GAによる代謝産物変動を解析（研究分担者に依頼）した。KDM2A依存的制御を受ける濃度・処理時間でのみ解析を行なった。現在取得データの解析中である。④グリセロールリン酸シャトル阻害剤iGP処理は、rRNA転写抑制ではGA処理と類似していた。そこで、①で同定したKDM2A依存的制御を受ける遺伝子候補がiGPで制御されるかを検討したが、１遺伝子のみ制御された。よって、iGPによるKDM2Aを介した調節は異なる点があると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
大学業務などが増えた為。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度までに、研究目標の１つである没食子酸によるKDM2A依存的rRNA転写制御の誘導機序、没食子酸誘導体による調節の可能性については一定の結論を得た。
前年度は、没食子酸によりKDM2A依存的に制御を受け、糖代謝に関連する遺伝子候補を６つ同定できたので、このKDM2A依存的制御・機構の解析を進め、没食子酸・KDM2Aによる糖代謝制御機構の理解の一助としたい。この機序による抗高血糖への作用は、研究期間内に終了できない可能性があるが、可能な限り進めたい。
また、没食子酸によるKDM2A活性の誘導機序の仮説の１つにグリセロールリン酸シャトル阻害を考えていたが、前年度の解析からは、没食子酸によるKDM2A活性誘導とはrRNA転写と一部の遺伝子への制御については同様の反応だが、反応が異なる遺伝子も存在する事が分かった。よって、没食子酸による誘導とグリセロールリン酸シャトル阻害による誘導は同一でない可能性が高くなった。とはいえ、グリセロールリン酸シャトル阻害によりKDM2A活性が誘導される事を新たに見出したことになったため、この点の解析も進めたい。
既に没食子酸による抗高血糖作用は報告されているものの、その機序については不明な点が残されているため、抗高血糖作用や糖質制御について、新規標的遺伝子制御を介した機序を提唱できるよう研究を進展させたい。
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Report
(3 results)
Research Products
(10 results)
