| Project/Area Number |
20K06521
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | がん抑制因子 / タンパク凝集 / 一分子観察 / プリオン / がん |
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| Outline of Research at the Start |
がん抑制因子p53の変異はがんで最も多く見つかる。変異型p53ががんを誘導するメカニズムの一つとして、変異型p53がつくる凝集体が野生型p53を共凝集させて機能を失わせ、さらに細胞間で伝播するというモデルがある。本研究ではp53の構造動態をナノメートルスケールの分解能で動画撮影できる高速原子間力顕微鏡で明らかにし、さらにがん様表現型誘導レベルとの相関を明らかにする。
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| Outline of Final Research Achievements |
The tumor suppressor protein, p53, is the protein most frequently found mutated in cancer, and it is well established that expression of the mutant form induces loss of tumor-suppressing function of the wild type by a dominant-negative effect. However, the molecular mechanism of this dominant-negative effect is unknown because p53 contains intrinsically disordered regions and its full-length structure cannot be determined by conventional structural analysis. In this study, we observed p53 using high-speed atomic force microscopy, which can visualize the structural dynamics of intrinsically disordered proteins including amyloidogenic proteins. As a result, we found that the core domain (DNA binding domain) of p53 forms a protofibril-like structure under physiological conditions, which is defined as the precursors of amyloid fibrils.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では、p53が凝集してアミロイド特有のクロスβ構造を持ち得ることを示した。さらに、液中生理条件下における試料の3次元構造がアミロイド線維というよりもむしろアミロイド線維前駆体であるプロトフィブリルに似た構造であることを発見した。近年、神経変性疾患の分野では、アミロイド線維よりもオリゴマーやプロトフィブリルの方が毒性が高いことが定説になりつつある。今後、細胞・組織レベルにおけるp53プロトフィブリル様凝集体の機能解析を進めることで、本研究成果は、p53変異による腫瘍発生メカニズムに新たなコンセプトを提供し得る。
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