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Analysis of the regulatory mechanism of immunoglobulin gene rearrangements by DNA demethyltransferases

Research Project

Project/Area Number 20K06598
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43050:Genome biology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Seo Hidetaka  東京大学, 大学院総合文化研究科, 講師 (00561531)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
KeywordsDNAメチル化 / クロマチン構造 / 相同組換え / TETファミリータンパク質 / 抗体遺伝子 / 抗体遺伝子再編成 / エピジェネティクス修飾 / 染色体
Outline of Research at the Start

DNAメチル化は重要なエピジェネティクス修飾の一つであり、発生や分化などにおいて重要な役割を果たしている。特に転写制御への関与は数多くの報告があるが、その一方で抗体遺伝子再編成制御へのDNAメチル化の関与は殆ど明らかになっていない。DT40細胞は抗体遺伝子再編成は抗体遺伝子再編成研究のモデル細胞として一般的である。本研究では、DNAメチル化の役割を明らかにする目的で、申請者らはDNA脱メチル化酵素TET(Ten-Eleven-Translocation)ファミリーに属するTET1~3のノックアウト細胞をDT40細胞で作製し、抗体遺伝子再編成制御におけるTETの機能解析を行う。

Outline of Final Research Achievements

In this project, we analyzed the mechanism of immunoglobulin gene rearrangements by TET proteins using DT40 cells. We found that immunoglobulin gene rearrangements were most reduced in the TET3-deficient cells, and that DNA methylation in the pseudogene region was enhanced. We also analyzed the transcriptional regulation of TET proteins and found that the three TETs are responsible for different regulation of gene expression. Analysis using a double mutant cell of TET showed decreased expression of AID, suggesting the regulation of AID expression by TET. These results suggest that TET proteins regulate immunoglobulin gene rearrangements through DNA methylation at immunoglobulin locus and the transcription of the related factors.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗体遺伝子の再編成は、病原体の排除など、動物の免疫系にとって極めて重要なプロセスであるが、その染色体レベルの制御機構は依然として不明点が多い。本研究は、DNA脱メチル化酵素TETタンパク質に注目し、これによる抗体遺伝子再編成制御機構という新たな知見を得た点で、その学術的意義は高い。また、ニワトリの抗体遺伝子再編成とヒトの抗体遺伝子再編成のメカニズムは一部をシェアしているものの、完全に同一ではない。TETによる抗体遺伝子再編成がニワトリとヒトに共通しているのかどうかを知ることは、抗体遺伝子の進化を理解する上でも重要である。この意味でも、本研究は新たなパラダイムを拓いたと言える。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (3 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Fast-tracking antibody maturation using a B cell-based display system2022

    • Author(s)
      Masuda Hitomi、Sawada Atsushi、Hashimoto Shu-ichi、Tamai Kanako、Lin Ke-Yi、Harigai Naoto、Kurosawa Kohei、Ohta Kunihiro、Seo Hidetaka、Itou Hiroshi
    • Journal Title

      mAbs

      Volume: 14 Issue: 1

    • DOI

      10.1080/19420862.2022.2122275

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TET3 dioxygenase modulates gene conversion at the avian immunoglobulin variable region via demethylation of non‐CpG sites in pseudogene templates2021

    • Author(s)
      Takamura Natsuki、Seo Hidetaka、Ohta Kunihiro
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 26 Issue: 3 Pages: 121-135

    • DOI

      10.1111/gtc.12828

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Streamlined human antibody generation and optimization by exploiting designed immunoglobulin loci in a B cell line.2020

    • Author(s)
      Seo H, Masuda H, Asagoshi K, Uchiki T, Kawata S, Sasaki G, Yabuki T, Miyai S, Takahashi N, Hashimoto SI, Sawada A, Takaiwa A, Koyama C, Tamai K, Kurosawa K, Lin KY, Ohta K, Nakazaki Y.
    • Journal Title

      Cell Mol Immunol.

      Volume: - Issue: 6 Pages: 1545-1561

    • DOI

      10.1038/s41423-020-0440-9

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 抗試験管内ヒト抗体作製技術「ヒトADLibシステム」の開発2022

    • Author(s)
      瀬尾秀宗
    • Organizer
      第1回日本抗体学会設立記念学術大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 「試験管内ヒト抗体作製技術「ヒトADLibシステム」の開発」2021

    • Author(s)
      増田瞳, 浅越健二郎, 橋本修一, 澤田篤志, 高岩亜希, 小山智加, 玉井加奈子, 黒澤恒平, 林克儀, 太田邦史, 瀬尾秀宗
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ヒト抗体作製技術「ヒトADLibシステム」の開発と次世代抗体医薬開発への展望2020

    • Author(s)
      増田瞳、浅越健二郎、橋本修一、澤田篤志、高岩亜希、小山智加、玉井加奈子、黒澤恒平、林克儀、太田邦史、瀬尾秀宗
    • Organizer
      日本生化学会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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