小胞体―細胞膜オルガネラ接合部のCa2+が神経可塑性、発生分化に及ぼす役割
Project/Area Number |
20K06864
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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Research Institution | Toho University |
Principal Investigator |
御子柴 克彦 東邦大学, 理学部, 訪問教授 (30051840)
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Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | IP3受容体 / カルシウムイオン / LTP suppression / Depotentiation / IRBIT / CaMKIIαキナーゼ / てんかん / アストロサイト / ミクログリア / ミエリン形成 / Tet1 / 小胞体 / SOCE / 小胞体―細胞膜接合部 |
Outline of Research at the Start |
細胞外刺激により小胞体内腔のCa2+がIP3受容体から放出されると、細胞外のCa2+が細胞膜を介してCa2+流入 (store-operated Ca2+ entry、SOCE)を引き起こす。近年このCa2+流入がStim-Oraiチャネルによることが明らかとなったがその役割は不明であった。申請者はStim-OraiによるCa2+流入の特異的な阻害剤DPB162-AE化合物の開発に成功した。そこでDPB162-AEを用いて小胞体―細胞膜オルガネラ接合部に於けるCa2+動態の機構と神経可塑性、発生分化に及ぼす役割を解析する。
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Outline of Annual Research Achievements |
始めに、神経可塑性に関するIP3受容体 (IP3R)関連分子の役割について述べる。記憶の重要なシナプス機構としてテタヌス刺激 (high frequency stimuli (HFS): 100 Hz、100 パルス)による長期増強 (LTP)がある。一方LTPを消去する機構としてHFSの60分後のlow frequency stimuli (LFS; 1 Hz、1000パルス)はLTPを逆転させる (Depotentiation [DP])。また60分前に与えたLFSはLTP誘導を抑制 (LTP suppression)する。研究代表者らはLTPを消去するDPとLTP suppressionはIP3Rにより実行されるシナプス可塑性である事を示した。 IRBITは、IP3によりIP3RのIP3結合部位から放出される分子として研究代表者らが発見し命名した分子である。 そこで、研究代表者らが作成したIRBITKOマウスの海馬CA1ニューロンにおけるDPおよびLTP suppressionについて検討した (Learning & Memory 2022)。プライミング刺激中またはプライミング後に放出されたIRBITが、IP3Rの活性化を阻害し、CaMKIIαキナーゼを阻害することを明らかにした。IP3Rs-IRBIT-calcineurinの系がAMPARsと繋がる一方IP3R活性の低下はPKCを介してGABAAR活性 (クラスタリングを介して)を低下させてLTPの誘導を行う。IRBITKOマウスではLTPには差が無かったが、DPおよびLTP suppressionが減弱された。 以上、海馬CA1ニューロンのシナプス可塑性はプライミング刺激を受けた後にCaMKIIαキナーゼ活性、IP3R活性、 GABAAR活性の制御を介してLTP発現の方向を決定する事が明らかになった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
最近IP3受容体が正常のみならず、『がん、神経変性症、老化、認知症、運動失調、精神神経疾患』などの病気を含む生命現象の様々な局面で重要な働きをしていることが明らかとなってきている。 その中で本年はまず学習、記憶の過程で重要な神経可塑性の基礎的な機構解明を進めた結果、研究実績に記載した通り、研究は順調に進んだ。
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Strategy for Future Research Activity |
IP3受容体カルシウムシグナルの働きを、正常、病気両面から明らかにするため、今後は正常の解析と並行して外界からのストレスが働いた場合の生体の応答に関するメカニズムの解明を目指してゆく。ストレス応答にはERストレス、Apopotitcストレス応答などが起きて神経変性症や精神神経疾患を含む障害が起きるが、生体にはそれらの疾患から逃れる為の防御機構が働く。その防御機構にIP3受容体を中心とする関連分子がどの様に働くかを明らかにするために、細胞レベルと個体レベルでの研究を進める。その為にERストレス応答とApoptoticストレス応答のメカニズム解明の為の抗体の購入を進めた。特に研究を効率良く進める為の共同研究を展開する為に、共同研究者と緊密な連絡をとっている段階である。
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Report
(3 results)
Research Products
(28 results)
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[Journal Article] GIT1 protects against breast cancer growth through negative regulation of Notch2022
Author(s)
Zhang Songbai、Miyakawa Ayako、Wickstrom Malin、Dyberg Cecilia、Louhivuori Lauri、Varas-Godoy Manuel、Kemppainen Kati、Kanatani Shigeaki、Kaczynska Dagmara、Ellstrom Ivar Dehnisch、Elfman Lotta、Kronqvist Pauliina、Repo Heli、Mikoshiba Katsuhiko、Sahlgren Cecilia、Johnsen John Inge、Uhlen Per
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 13
Issue: 1
Pages: 1537-1537
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function2021
Author(s)
Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
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Journal Title
iScience
Volume: 24
Issue: 7
Pages: 102758-102758
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Both IRBIT and long-IRBIT bind to and coordinately regulate Cl -/HCO 3- exchanger AE2 activity through modulating the lysosomal degradation of AE22021
Author(s)
Itoh, R. Hatano, N. Murakami, M. Mitsumori, K. Kawasaki, S. Wakagi, T. Kanzaki, Y. Kojima, H. Kawaai, K. Mikoshiba, K. Hamada, K. Mizutani, A.
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Journal Title
Sci Rep .
Volume: 16
Issue: 1
Pages: 5990-5990
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structural basis of astrocytic Ca2+ signals at tripartite synapses2020
Author(s)
Arizono Misa、Inavalli V. V. G. Krishna、Panatier Aude、Pfeiffer Thomas、Angibaud Julie、Levet Florian、Ter Veer Mirelle J. T.、Stobart Jillian、Bellocchio Luigi、Mikoshiba Katsuhiko、Marsicano Giovanni、Weber Bruno、Oliet Stephane H. R.、Nagerl U. Valentin
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 11
Issue: 1
Pages: 1906-1906
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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