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神経変性疾患関連分子の細胞内局在調節機構と神経変性・脂質代謝異常

Research Project

Project/Area Number 20K06881
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
Research InstitutionToho University

Principal Investigator

曽根 雅紀  東邦大学, 理学部, 准教授 (00397548)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
Keywordsショウジョウバエ / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 前頭側頭型認知症 / 神経変性 / 脂質代謝 / 細胞内トラフィッキング / COPI / 認知症 / ゴルジ体
Outline of Research at the Start

申請者らはこれまでに、神経変性疾患関連分子の細胞内局在機構に生じた異常によって神経変性および脂質代謝異常が引き起こされることを、ショウジョウバエモデルを用いた独自の研究から明らかにしてきた。特に、申請者らはこれまでに、アルツハイマー病原因分子APPの細胞内輸送を制御する分子yataをショウジョウバエで見出し、yataの機能欠損が神経変性などの表現型を引き起こすことを遺伝学的に明らかにしてきた。本研究では、ショウジョウバエモデルの遺伝学的手法を用いて、神経変性疾患関連分子の細胞内局在異常が神経変性および脂質代謝異常を引き起こす未知の分子機序を明らかにしていく。

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画においては、われわれが独自に見出したアルツハイマー病原因分子APPの細胞内調節分子yata、および前頭側頭型認知症の原因分子VCPについて、ショウジョウバエモデルの個体遺伝学の手法を用いて、神経変性疾患関連分子の細胞内局在異常が神経変性および脂質恒常性の異常を引き起こす分子機序を明らかにすることを目指している。yata遺伝子のヌル変異体について、さらに詳細な表現型解析を行ったところ、体重、細胞のサイズ、細胞数がいずれも減少していることが明らかになり、代謝・成長・寿命を制御するIIS/mTOR経路に関わる分子の変異体表現型との類似性が明らかになった。また、yata変異体では、寿命が長くなるIIS/mTOR経路の変異体と類似の表現型を示すにもかかわらず、寿命に関しては逆に短くなっていることが明らかになった。アルツハイマー病においては、加齢が重要なリスクファクターであることは周知の事実である。進行性脳萎縮などの神経変性表現型を呈するyata変異体において、寿命シグナルが変化していることを示唆する表現型が観察されていることは興味深いと思われるため、さらに今後も遺伝的レスキュー実験などの遺伝学的解析を続けていく。VCP遺伝子の変異体ショウジョウバエについては、これまでに、外来性に発現させたTDP43の局在異常が観察されていたが、新たに内在性TDP43タンパク質についても解析を行い、局在異常が生じていることを示唆する表現型が観察された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

ショウジョウバエyata変異体の表現型解析をさらに進めた結果、代謝・成長・寿命に関わるIIS/mTOR経路に異常が生じていることを示唆する新たな表現型を記載することに成功し、新しい観点からyata変異体の解析を行っていくための手がかりを得ることができた。VCP変異体についても、さらに解析を進め、以前から得られていた遺伝学的知見を補強するデータを得ることに成功している。

Strategy for Future Research Activity

今後は、yata変異体について、新たに記載することができたIIS/mTOR経路に関連する表現型を含め、どのような分子メカニズムの異常によって表現型が生じているのかを、個体レベルでのyataおよび関連分子を用いた遺伝的レスキュー実験などによって明らかにしていく。VCP遺伝子についても、原著論文の出版を目指してさらに研究を続けていく。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2024 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 5 results) Presentation (9 results)

  • [Journal Article] Neuronal DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for functional synapse formation2024

    • Author(s)
      Dewa Ken-ichi、Arimura Nariko、Kakegawa Wataru et al.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 15 Issue: 1 Pages: 458-458

    • DOI

      10.1038/s41467-023-44579-z

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Control of Synaptic Levels of Nicotinic Acetylcholine Receptor by the Sequestering Subunit Dα5 and Secreted Scaffold Protein Hig2023

    • Author(s)
      Nakayama Minoru、Nishimura Osamu、Nishimura Yuhi、Kitaichi Miwa、Kuraku Shigehiro、Sone Masaki、Hama Chihiro
    • Journal Title

      The Journal of Neuroscience

      Volume: 43 Issue: 22 Pages: 3989-4004

    • DOI

      10.1523/jneurosci.2243-21.2023

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Design and synthesis of gene-directed caged cyclic nucleotides exhibiting cell type selectivity2021

    • Author(s)
      Suzuki Akinobu Z.、Sakano Taichi、Sasaki Hirona、Watahiki Rei、Sone Masaki、Horikawa Kazuki、Furuta Toshiaki
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 57 Issue: 46 Pages: 5630-5633

    • DOI

      10.1039/d1cc01405f

    • NAID

      120007175419

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] DNA damage in embryonic neural stem cell determines FTLDs’ fate via early-stage neuronal necrosis2021

    • Author(s)
      Homma H, Tanaka H, Jin M, Jin X, Huang Y, Yoshioka Y, Bertens CJ, Tsumaki K, Kondo K, Shiwaku H, Tagawa K, Akatsu H, Atsuta N, Katsuno M, Furukawa K, Ishiki A, Waragai M, Ohtomo G, Iwata A, Yokota T, Inoue H, Arai H, Sobue G, Sone M, Fujita K, Okazawa H.
    • Journal Title

      Life Science Alliance

      Volume: 4 Issue: 7 Pages: 1022-1022

    • DOI

      10.26508/lsa.202101022

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cyclin D1 controls development of cerebellar granule cell progenitors through phosphorylation and stabilization of ATOH1.2021

    • Author(s)
      Satoshi Miyashita, Tomoo Owa, Yusuke Seto, Mariko Yamashita, Shogo Aida, Masaki Sone, Kentaro Ichijo, Tomoki Nishioka, Kozo Kaibuchi, Yoshiya Kawaguchi, Shinichiro Taya, Mikio Hoshino
    • Journal Title

      EMBO J.

      Volume: 40 Issue: 14

    • DOI

      10.15252/embj.2020105712

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of the <i>Drosophila</i> YATA protein in the proper subcellular localization of COPI revealed by <i>in vivo</i> analysis2020

    • Author(s)
      Saito Maiko、Nakayama Minoru、Fujita Kyota、Uchida Atsuko、Yano Hiroyuki、Goto Satoshi、Okazawa Hitoshi、Sone Masaki
    • Journal Title

      Genes & Genetic Systems

      Volume: 95 Issue: 6 Pages: 303-314

    • DOI

      10.1266/ggs.20-00027

    • NAID

      130008002033

    • ISSN
      1341-7568, 1880-5779
    • Year and Date
      2020-12-01
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] AUTS2 regulation of synapses for proper synaptic inputs and social communication.2020

    • Author(s)
      Hori Kei、Yamashiro Kunihiko、Nagai Taku、... Yamada Mitsuhiko、Yamada Kiyofumi、Hoshino Mikio
    • Journal Title

      iScience

      Volume: ー Issue: 6 Pages: 101183-101183

    • DOI

      10.1016/j.isci.2020.101183

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] エピゲノム変異の理解を基盤とした髄芽腫の進展機序の解明2023

    • Author(s)
      川内大輔、神宮真歩、粂川昂平、王万晨、白石椋、Owen Chapman、星野幹雄、曽根雅紀、Lucas Chavez、丸山玲緒
    • Organizer
      第126回日本小児科学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 髄芽腫のエピゲノム解析による新規治療標的遺伝子Fosl2の同定2023

    • Author(s)
      神宮真歩、Wanchen Wang、粂川昂平、白石椋、Owen Chapman、星野幹雄、曽根雅紀、Lukas Chavez、丸山玲緒、川内大輔
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 髄芽腫のエピゲノム解析による新規治療標的遺伝子Fosl2の同定2023

    • Author(s)
      神宮真歩、Wanchen Wang、粂川昂平、白石椋、Owen Chapman、星野幹雄、曽根雅紀、Lukas Chavez、丸山玲緒、川内大輔
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ショウジョウバエの脳において成虫の自発活動を生み出す神経回路の探索2023

    • Author(s)
      石山勝太、河内美乃、太田麻友、豊田楓、中山実、浜千尋、曽根雅紀
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ショウジョウバエ脳において成虫の自発活動を生み出す神経回路の探索2023

    • Author(s)
      石山勝太、河内美乃、太田麻友、豊田楓、中山実、浜千尋、曽根雅紀
    • Organizer
      第46回日本神経科学大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] アルツハイマー病原因分子APPの細胞内輸送に関与するyata遺伝子変異体ショウジョウバエのキノコ体における形態形成異常の解析2022

    • Author(s)
      日高康貴、崔太仁、佐藤慧、中山実、曽根雅紀
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ショウジョウバエ脳において成虫の自発活動を生み出す神経回路の探索2021

    • Author(s)
      河内美乃、太田麻友、豊田楓、中山実、浜千尋、曽根雅紀
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] アセチルコリン受容体のシナプス局在はシナプス間隙タンパク質Higと内在化を誘導するDα5サブユニットにより調節される2020

    • Author(s)
      西村勇飛、中山実、西村理、工樂樹洋、曽根雅紀、浜千尋
    • Organizer
      第43回日本神経科学大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] ショウジョウバエwhite; yata変異体およびwhite変異体複眼において観察されるオートファゴソーム・後期エンドソーム・リソゾーム様細胞小器官を含むbleb様細胞構造の解析2020

    • Author(s)
      河島佑太朗、崔太仁、日高康貴、曽根雅紀
    • Organizer
      第43回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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