| Project/Area Number |
20K06881
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
曽根 雅紀 東邦大学, 理学部, 准教授 (00397548)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | ショウジョウバエ / 神経変性疾患 / アルツハイマー病 / 前頭側頭型認知症 / 神経変性 / 脂質代謝 / 細胞内トラフィッキング / COPI / 認知症 / ゴルジ体 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らはこれまでに、神経変性疾患関連分子の細胞内局在機構に生じた異常によって神経変性および脂質代謝異常が引き起こされることを、ショウジョウバエモデルを用いた独自の研究から明らかにしてきた。特に、申請者らはこれまでに、アルツハイマー病原因分子APPの細胞内輸送を制御する分子yataをショウジョウバエで見出し、yataの機能欠損が神経変性などの表現型を引き起こすことを遺伝学的に明らかにしてきた。本研究では、ショウジョウバエモデルの遺伝学的手法を用いて、神経変性疾患関連分子の細胞内局在異常が神経変性および脂質代謝異常を引き起こす未知の分子機序を明らかにしていく。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究計画においては、われわれが独自に見出したアルツハイマー病原因分子APPの細胞内調節分子yata、および前頭側頭型認知症の原因分子VCPについて、ショウジョウバエモデルの個体遺伝学の手法を用いて、神経変性疾患関連分子の細胞内局在異常が神経変性および脂質恒常性の異常を引き起こす分子機序を明らかにすることを目指している。yata遺伝子のヌル変異体について、さらに詳細な表現型解析を行ったところ、体重、細胞のサイズ、細胞数がいずれも減少していることが明らかになり、代謝・成長・寿命を制御するIIS/mTOR経路に関わる分子の変異体表現型との類似性が明らかになった。また、yata変異体では、寿命が長くなるIIS/mTOR経路の変異体と類似の表現型を示すにもかかわらず、寿命に関しては逆に短くなっていることが明らかになった。アルツハイマー病においては、加齢が重要なリスクファクターであることは周知の事実である。進行性脳萎縮などの神経変性表現型を呈するyata変異体において、寿命シグナルが変化していることを示唆する表現型が観察されていることは興味深いと思われるため、さらに今後も遺伝的レスキュー実験などの遺伝学的解析を続けていく。VCP遺伝子の変異体ショウジョウバエについては、これまでに、外来性に発現させたTDP43の局在異常が観察されていたが、新たに内在性TDP43タンパク質についても解析を行い、局在異常が生じていることを示唆する表現型が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ショウジョウバエyata変異体の表現型解析をさらに進めた結果、代謝・成長・寿命に関わるIIS/mTOR経路に異常が生じていることを示唆する新たな表現型を記載することに成功し、新しい観点からyata変異体の解析を行っていくための手がかりを得ることができた。VCP変異体についても、さらに解析を進め、以前から得られていた遺伝学的知見を補強するデータを得ることに成功している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、yata変異体について、新たに記載することができたIIS/mTOR経路に関連する表現型を含め、どのような分子メカニズムの異常によって表現型が生じているのかを、個体レベルでのyataおよび関連分子を用いた遺伝的レスキュー実験などによって明らかにしていく。VCP遺伝子についても、原著論文の出版を目指してさらに研究を続けていく。
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