Investigations for functional roles in Slitrk1 for the projection of monoaminergic neurons

Research Project

Project/Area Number	20K06927
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 46030:Function of nervous system-related
Research Institution	Nagasaki University
Principal Investigator	畑山実長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (50443007)
Project Period (FY)	2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help	¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000) Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000) Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywords	ノルアドレナリン作動性神経 / 軸索誘導 / 血中酸素飽和度 / 呼吸 / 青斑核 / 縫線核
Outline of Research at the Start	本研究では、中枢神経系の発達過程でノルアドレナリン(NA)作動性神経の発達がどのように制御されるかを解明する。不安様行動を特徴とするSlitrk1欠損マウスで、幼獣の前頭前皮質でNA性神経線維の発達が早まることを発見した。そこでSlitrk1による神経線維の発達制御の分子機構を、遺伝子改変マウスとバイオセンサーを用いた分子薬理学的解析により、明らかにする。ヒトSLITRK1は強迫スペクトラム障害と遺伝学的関連を持つことが知られており、本研究の成果は神経発達障害の病態理解、及び治療法の開発に大きく貢献すると考えられる。
Outline of Annual Research Achievements	本年度は、研究成果をまとめ、専門誌への投稿をおこなった。おこなった研究実績として、中枢神経系のノルアドレナリン作動性神経を初代培養することで、その突起伸展に関わる分子メカニズムを追究した。すなわち、本研究ではSLITRK1の欠損により、前頭前皮質におけるノルアドレナリン作動性神経の過剰な発達が認められたため、ノルアドレナリン作動性神経の軸索誘導に関わるメカニズムにSlitrk1が関与すると仮説をたて、その検証を試みた。その結果、1つの因子について、突起進展を阻害する効果を明らかにした。また、SLITRK1自身にもノルアドレナリン作動性神経の突起伸展に対して効果を持つことも明らかになった。さらに、誘導因子のシグナル受容に対してもSlitrk1は作用することが明らかになった。仮説の検証にあたりノルアドレナリンの過剰分泌の効果についてアドレナリンα2受容体の刺激薬を投与する実験をおこない、ノルアドレナリン作動性神経に対する影響を検討した。これらの結果を受け、Slitrk1タンパク質の生理的意義としての行動変化、ノルアドレナリン作動性神経の投射の異常とその背景にある分子的なメカニズムが解明された。一方で、研究代表者はヒトの精神疾患に由来するSLITRK1ミスセンス変異体についての研究で、これらの変異体が本来の機能を十分に発揮できないことを見いだしており、これまでの研究と併せて一連の研究結果を専門誌に投稿した。論文の査読結果を受け、令和4年度は追加実験を実施し、論文の再投稿を予定している。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 現在、研究成果をまとめて、専門誌への投稿をおこない、公開へむけて順調に進展している。 2022年中に受理される見込みである。
Strategy for Future Research Activity	今後は、論文の受理へ向けて、必要な追加実験を最優先におこなう。