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Elucidation of regulatory mechanism of neural circuit of emotion regulation through delta-opioid receptors

Research Project

Project/Area Number 20K06930
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 46030:Function of nervous system-related
Research InstitutionTokyo University of Science

Principal Investigator

Yamada Daisuke  東京理科大学, 薬学部薬学科, 講師 (10621302)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 斎藤 顕宜  東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (00366832)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Keywordsオピオイドδ受容体 / 情動神経回路 / 不安様行動 / 内側前頭前野 / 扁桃体 / 不安 / 抗不安 / オピオイド / 情動行動 / 神経回路
Outline of Research at the Start

近年、オピオイドδ受容体は他のオピオイド受容体(μ受容体、κ受容体)と異なり、うつ・不安等の情動行動に関与することが報告された。しかし、その作用脳部位や作用メカニズムの詳細はほとんど明らかになっていない。
そこで本研究では、δ受容体を持つ神経細胞の活動を特異的に制御する手法を確立し、δ受容体が脳のどの領域で、また神経細胞の活動をどのように変化させることによって情動行動に影響するのかを明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

In this study, based on our previous reports, we found that optogenetic activation of the excitatory projections from prelimbic subregion of the medial prefrontal cortex (PL) to basolateral nucleus of the amygdala (BLA) induced anxiety-like behaviors in openfield and elevated plus maze tests in mice. In addition, we discovered that the selective delta-opioid receptor agonist KNT-127 significantly suppresses this optogenetically induced anxiety-like behavior. Further, in patch-clamp experiments in the PL slices, we obtained results suggesting that KNT-127 suppresses the frequency of excitatory postsynaptic currents in the excitatory neurons in the PL, thereby implying the inhibition of glutamate release. From these findings, we propose that the delta-opioid receptors exhibit anxiolytic effects by inhibiting the PL→BLA neural circuit.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

うつ病・不安症・恐怖症などの精神疾患患者は強い不安を示すことが知られている。その治療薬として抗うつ薬(選択的セロトニン取り込み阻害薬SSRI)やベンゾジアゼピン系薬物が用いられているが、いずれも副作用を示すことから、治療満足度は高くない。そのため、既存約とは異なる作用機序を持つより安全性の高い治療薬の開発が求められている。
本研究では、これまでに例のないオピオイドδ受容体作動薬が示す抗不安様作用、恐怖記憶の消去促進作用のメカニズムの一端を明らかにした。この成果は、今後δ受容体作動薬を抗うつ・抗不安約、またはPTSD治療薬として開発するうえで有用な基盤情報を提供するものとなる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (16 results)

All 2022 2021

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] オピオイドの情動における役割 δ受容体を介した情動調節の分子・神経回路2022

    • Author(s)
      河南絢子、山田大輔、斎藤顕宜
    • Journal Title

      LiSA

      Volume: 29 Pages: 181-187

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] δオピオイド受容体を介した情動行動制御とその神経メカニズム2022

    • Author(s)
      山田大輔、斎藤顕宜
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌

      Volume: 157 Pages: 448-452

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Journal Article] Selective δ-opioid receptor agonist, KNT-127, facilitates contextual fear extinction via infralimbic cortex and amygdala in mice2022

    • Author(s)
      Kawaminami A, Yamada D, Yanagisawa S, Shirakata M, Iio K, Nagase H, Saitoh A
    • Journal Title

      Frontiers in Behavioral Neuroscience

      Volume: 16 Pages: 808232-808232

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 情動調節におけるδオピオイド受容体の役割とそのメカニズム2022

    • Author(s)
      山田大輔, 斎藤顕宜
    • Journal Title

      Precision Medicine

      Volume: 5 Pages: 84-89

    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Journal Article] Modulation of glutamatergic synaptic transmission and neuronal excitability in the prelimbic medial prefrontal cortex via delta-opioid receptors in mice.2021

    • Author(s)
      Yamada D, Takahashi J, Iio K, Nagase H, Saitoh A.
    • Journal Title

      Biochemical & Biophysical Research Communications

      Volume: 560 Pages: 192-198

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Are δ-Opioid Receptor Agonists with Facilitating Effects on Fear Extinction Learning Candidates for the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder?2021

    • Author(s)
      Saitoh A, Kawaminami A, Yamada D
    • Journal Title

      Journal of Basic and Clinical Pharmacy

      Volume: 12 Pages: 92-94

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] δオピオイド受容体作動薬による恐怖記憶の消去促進とその作用脳部位・分子メカニズムの検討2022

    • Author(s)
      山田大輔、河南絢子、飯尾啓太、長瀬博、斎藤顕宜
    • Organizer
      第14回 日本不安症学会学術大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 内側前頭前野前辺縁皮質-偏桃体規定外側核神経回路は不安様行動の発現に関与する2022

    • Author(s)
      河南絢子、西田萌乃、山田大輔、飯尾啓太、長瀬博、斎藤顕宜
    • Organizer
      第45回日本神経科学会・第65回日本神経科学会大会・第32回日本神経回路学会大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 情動行動制御におけるオピオイド受容体の役割2022

    • Author(s)
      山田大輔、斎藤顕宜
    • Organizer
      BPCNPNPPP4学会合同年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] オピオイドδ受容体を介した情動制御メカニズム2022

    • Author(s)
      山田大輔、斎藤顕宜
    • Organizer
      第95回 日本薬理学会年会 シンポジウム
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      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] オピオイドδ受容体を介した恐怖記憶制御とその脳内メカニズムの検討2021

    • Author(s)
      山田大輔、河南絢子、白方基揮、飯尾啓太、長瀬博、斎藤顕宜
    • Organizer
      第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] オピオイドδ受容体をターゲットとした向精神薬開発2021

    • Author(s)
      斎藤顕宜、山田大輔、長瀬博
    • Organizer
      第40回鎮痛薬・オピオイドペプチドシンポジウム
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Delta-opioid receptors in the insular cortex participate in the regulation of intestinal motility change induced by emotional chronic social defeat stress in mice2021

    • Author(s)
      Daisuke Yamada, Misaki Ohashi, Toshinori Yoshhioka, Tomoki Omata, Kenjiro Matsumoto, Riho Kobayashi, Kotaro Okano, Momoka Nakatani, Keita Iio, Hiroshi Nagase, Shinichi Kato, Akiyoshi Saitoh.
    • Organizer
      第44回日本神経科学大会 第1回CJK国際会議
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 恐怖記憶の消長におけるδオピオイド神経系の役割2021

    • Author(s)
      山田大輔、斎藤顕宜
    • Organizer
      第30回神経行動薬理若手研究者の集い(第94回日本薬理学会年会サテライトシンポジウム)
    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 内側前頭前野におけるデルタオピオイド受容体を介したグルタミン酸作動性シナプス伝達の修飾2021

    • Author(s)
      山田大輔、飯尾啓太、長瀬博、斎藤顕宜
    • Organizer
      第94回日本薬理学会年会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] オピオイドδ受容体を介した内側前頭前野グルタミン酸神経伝達と神経細胞膜興奮性の修飾2021

    • Author(s)
      山田大輔、飯尾啓太、長瀬博、斎藤顕宜
    • Organizer
      第98回日本生理学会大会
    • Related Report
      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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