| Project/Area Number |
20K06943
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
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| Keywords | オピオイド / μ受容体 / スプライスバリアント / 鎮痛薬 / 薬物依存性 |
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| Outline of Research at the Start |
薬物依存性等の副作用の無い鎮痛薬の開発は、重要課題である。ペプチド性のamidino-TAPA(μオピオイド作動薬でありながら薬物依存性を示さず鎮痛作用を示す。ATAPA）は、薬物依存性の無い強力鎮痛薬の端緒化合物であるが、便秘作用が強い、経口投与した場合の作用が弱いという問題点も存在する。本研究では、一般的にペプチド性化合物よりは経口活性が期待できる非ペプチド性のATAPA様作用を示す化合物の創製と、ATAPAが作用するμ受容体スプライスバリアント（ここでは、同じ遺伝子から生成する異なった種類の受容体のこと。SV）のうち、どのSVが鎮痛作用、薬物依存性、便秘に関与しているかの解明を試みる。
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| Outline of Final Research Achievements |
We attempted to develop agonists for the morphine-insensitive mu opioid receptor splice variants (MRP-insensitive SV), which amidino-TAPA interact with, as potent analgesics without drug dependence. At first, we attempted to develop an in vitro functional assay system for the MRP-insensitive SV but the attempt is not complete at present. Therefore, we conducted to develop the binding assay system for the MRP-insensitive SV as an alternative to the functional assay. The attempt to optimize the assay conditions revealed the critical factors to improve the assay system.
Based on the lead compound SYK-823, we designed and synthesized several morphinan derivatives with the substituent bearing phenyl group at the 4, 5, or 6-position to find four potential compounds.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
薬物依存性等の副作用の無い強力鎮痛薬の開発は医療上の重要な課題である。また、オピオイド鎮痛薬の過剰摂取による死亡例の急増（オピオイド・クライシスと称される）が、欧米をはじめ世界的に社会問題化している。よって本研究課題の解決は、重篤な疼痛に苦しむ患者はもとより医療従事者にも福音をもたらすばかりでなく、オピオイド・クライシスと称される社会問題に対する解決につながることが期待できる。
また、本研究の標的タンパク質は、通常７回膜貫通型であるGタンパク共役受容体（GPCR）にもかかわらず６回膜貫通型のものを含んでおり、研究がほとんど進んでいない６回膜貫通型GPCRの研究に光を当てるものである。
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