RNA結合タンパク質量の増減による、筋萎縮性側索硬化症ALSの治療法開発
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20K07016
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Aichi Gakuin University (2023)
Nagoya City University (2020-2022) |
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Principal Investigator |
築地 仁美 愛知学院大学, 薬学部, 教授 (40455358)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | TDP-43 / FUS / ALS / Ataxin-2 / 筋萎縮性側索硬化症 / RNA結合タンパク質 |
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| Outline of Research at the Start |
筋萎縮側索硬化症ALSは、運動ニューロンの進行的変性とRNA結合タンパク質TDP-43またはFUSの蓄積を伴う神経難病であり、その神経細胞死にはRNA代謝異常が深く寄与する。私はこれまでに、ALS患者運動ニューロンでsurvival of motor neuron (SMN)の発現減少とそれに伴うRNA代謝異常が起きていることを見出した。本研究では、ALS患者由来のiPS運動ニューロンでSMN発現減少が再現されるか、SMN発現量の増加が運動ニューロン変性死を抑制できるかを検証する。これらの成果により新規なALS発症機構の解明と根治療法につながる医薬品の開発に発展することが期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症ALSでは、RNA結合タンパク質群であるTDP-43、FUS、Ataxin-2の異常が発症と病態悪化に寄与することが知られている。本研究では、これらタンパク質の発現を制御したマウスを複数系統作成し、掛け合わせることで、ALS病態への寄与を解析した。まずALS変異を持つFUSのトランスジェニックマウスを作成し、早期にALS病態を再現するALS病態マウスを作成した。このマウスとマウスFUSノックアウトマウスを掛け合わせたところ、クラスピングで示される神経異常や生存率に改善傾向が見られた。内在性FUSは野生型であるが、野生型FUSの減少もALS変異FUSトランスジェニックマウスの病態を改善しうることが判明した。またこのマウスの変性運動ニューロンでは変異FUSが蓄積するとともに、運動ニューロンの生存に必須なタンパク質であるSurvival of motor neuron(SMN)タンパク質の異常が観察されたことから、SMNタンパク質の病態への寄与が示唆された。
一方、Ataxin-2の発現抑制は、ALS変異を持つTDP-43トランスジェニックマウスの病態を改善することが示されている。そこで、TDP-43と類似の構造・機能を持つFUSに着目し、変異FUSにより引き起こされるALS様病態にも同様の効果があるかを検証した。具体的には、ALS変異FUSトランスジェニックマウスに、Ataxin-2ノックアウトマウスを掛け合わせ、病態改善が起こるか検証した。脊髄運動ニューロン数やSMNタンパク質異常は改善傾向にあったが、ロタロッド試験では運動機能の悪化が見られた。
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Report
(4 results)
Research Products
(11 results)
