RNA結合タンパク質量の増減による、筋萎縮性側索硬化症ALSの治療法開発
Project/Area Number |
20K07016
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
|
Research Institution | Nagoya City University |
Principal Investigator |
築地 仁美 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(薬学), 研究員 (40455358)
|
Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
|
Keywords | 筋萎縮性側索硬化症 / RNA結合タンパク質 / ALS |
Outline of Research at the Start |
筋萎縮側索硬化症ALSは、運動ニューロンの進行的変性とRNA結合タンパク質TDP-43またはFUSの蓄積を伴う神経難病であり、その神経細胞死にはRNA代謝異常が深く寄与する。私はこれまでに、ALS患者運動ニューロンでsurvival of motor neuron (SMN)の発現減少とそれに伴うRNA代謝異常が起きていることを見出した。本研究では、ALS患者由来のiPS運動ニューロンでSMN発現減少が再現されるか、SMN発現量の増加が運動ニューロン変性死を抑制できるかを検証する。これらの成果により新規なALS発症機構の解明と根治療法につながる医薬品の開発に発展することが期待できる。
|
Outline of Annual Research Achievements |
筋萎縮性側索硬化症ALSの原因遺伝子であるRNA結合タンパク質群TDP-43、FUS、Ataxin-2の機能を解析した。また、ALS原因となる変異を保有したこれらのタンパ ク質群の機能を解析し、野生型と比較することで、ALS発症機構解明の手がかりとした。FUSに関しては、P525L変異を有するヒトFUSを発現させ、運動機能低下、 寿命短縮などの表現型を呈するモデルマウスを作製した。さらに、症状が回復する条件を見出した。一方、C9ORF72遺伝子のイントロン領域に変異が入ることで 産生される、ジペプジドリピートタンパク質の毒性を解析した。ジペプジドリピートタンパク質の中でも、アルギニンを含むジペプジドリピートタンパク質は毒 性が高く、運動ニューロン生存タンパク質SMNの異常を引き起こすことが判明した。 さらに、TDP-43凝集体形成を阻害する化合物を見出した。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
独自に作成したP525L変異を有するヒトFUSを発現させ、運動機能低下、寿命短縮などの表現型を呈するモデルマウスにおいて、症状が回復する条件を見出した。 一 方、C9ORF72遺伝子のイントロン領域に変異が入ることで産生される、ジペプジドリピートタンパク質の毒性を解析した。ジペプジドリピートタンパク質の中 で も、アルギニンを含むジペプジドリピートタンパク質は毒性が高く、運動ニューロン生存タンパク質SMNの異常を引き起こすことが判明した。 また、TDP-43凝集体形成を阻害する化合物を見出した。
|
Strategy for Future Research Activity |
変異FUSを発現するマウスの症状が軽減する条件を探索し、ALS発症機構の解明につなげる。 TDP-43凝集形成が改善される機構を解析する。
|
Report
(3 results)
Research Products
(6 results)