An implication of transporter-mediated regulation of brain PG concentration for mental diseases
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20K07018
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Takasaki University of Health and Welfare |
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Principal Investigator |
中西 猛夫 高崎健康福祉大学, 薬学部, 教授 (30541742)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | トランスポーター / プロスタグランジン / 中枢神経系 / 炎症 / うつ / SLCO2A1 / Maxi-Cl / 膜輸送体 / うつ病 |
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| Outline of Research at the Start |
炎症により増加する脂質メディエータであるプロスタグランジン(PG)はうつ病等の精神疾患と関連するが、脳内におけるPGの濃度調節機構には不明な点が多い。応募者は、脳内で細胞からのPG分泌に膜輸送体が関わることを見出した。脳内には複数のPG輸送体が発現することから、本研究課題は、中枢神経系においてPGの膜透過性を左右する膜輸送体を同定し、それらの分子によるPG濃度調節機構と情動に関わるPGの作用との関係を解明することを目的とする。本研究成果は、PG膜輸送体とうつ病との関係に新規知見を与え、その治療法の応用開発に繋がる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに、プロスタグランジン(PG)膜輸送体SLCO2A1 KOマウスの自発的運動量の低下が示された。本年度は、in situ hybridization (ISH)により軟膜や血管内皮にSLCO2A1の強い発現を観察し、神経細胞では細胞体及び軸索にかけて広く分布を認めた。LPS投与後のマウス大脳皮質、視床下部及び海馬のSlco2a1 mRNAの発現(RT-PCR)に有意な変化はみられなかった。マウス脳から単離した神経細胞におけるSlco2a1 mRNA発現はミクログリアやアストロサイトより高かった。これらの結果から、神経や血管内皮に発現するSLCO2A1が情動行動や脳組織中PG濃度調節に関わることが示唆された。一方、軟膜や血管内皮細胞の発現についてはISHとIHCの結果が必ずしも一致せず、SLCO2A1は浸透圧感受性ATP放出チャネルMaxi-Clとしても機能するため、上衣細胞や内皮細胞に発現するSLCO2A1タンパク質構造が他の細胞と異なることも予想された。血管内皮に高発現するMaxi-Cl機能の発現に必須なANXA2がPG輸送調節因子としても働くことは実証できたが、浸透圧や物理刺激の影響を受けやすい内皮細胞でSLCO2A1の機能を解明する必要があり、SLCO2A1が如何に血液及び組織中PG濃度を調節するかは今後の課題として残された。SLCO2A1以外の膜輸送体では、ミクログリアや神経細胞でSlco2b1、アストロサイトではOat3、Slco1a4、Abcc4の発現がSlco2a1より数倍から数十倍有意に高くPG動態への関与が示唆されたが、これらの輸送体による複合的なPG動態調節機序を評価し得る実験系の構築には至らなかった。本課題で作出されたMrp4KOマウスでは、脾臓等の組織でPGE2濃度が減少することが示され、今後、有用なツールとなることが期待された。
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Report
(4 results)
Research Products
(16 results)
