Elucidation of cellular stress regulation through phospho-signals linking in and out of mitochondria

• Project/Area Number: 20K07032
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: Takeda Kohsuke 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 谷村 進 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (90343342)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: ミトコンドリア / ストレス応答 / タンパク質リン酸化 / プロテインホスファターゼ / シグナル伝達 / リン酸化

Outline of Research at the Start

細胞傷害性ストレスにさらされた細胞では、ミトコンドリアはATP産生によって細胞の生存を支える通常の機能を失い、逆に細胞死へのシグナルを積極的に発信する。よって、ミトコンドリアの機能低下の程度を的確に感知し、それに見合った適切な情報をミトコンドリア内外の分子や他の細胞小器官に伝える必要がある。我々は、その機構を担う分子としてミトコンドリア局在プロテインホスファターゼPGAM5に着目し、ミトコンドリアのストレス感知機構、ミトコンドリア内外をつなぐタンパク質リン酸化によるシグナル伝達機構、さらにはそれらをベースとした細胞の新たなストレス応答制御機構の解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Mitochondria are vulnerable to various cytotoxic stressors and easily lose their functions. To maintain normal cellular functions even under such conditions, it is crucial that cells equip mechanisms inducing appropriate overall cellular response to mitochondrial dysfunctions. In this research, we have found that PGAM5, a protein phosphatase that exists in mitochondria, escapes from mitochondria upon their damages. We have further shown that a fraction of PGAM5 escaped from mitochondria translocates to the nucleus where PGAM5 regulates various molecules regulating RNA metabolism through direct dephosphorylation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

細胞傷害性ストレスにさらされた細胞では、ミトコンドリアはATP産生によって細胞の生存を支える通常の機能を失い、逆に細胞死へのシグナルを積極的に発信する。そのため、ミトコンドリアの機能低下の程度を的確に感知し、それに見合った適切な情報をミトコンドリア内外の分子や他のオルガネラに伝える必要がある。その機構の一端を明らかにした本研究の成果は、ミトコンドリアの機能不全に起因する様々の疾患の発症メカニズムや病態の理解につながるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Identification of surfactin as an anti-severe fever with thrombocytopenia syndrome virus multi-target compound extracted from the culture broth of marine microbes (2023)
  • Author(s): Urata Shuzo、Takouda Jun、Watanabe Yoshihiro、Sakaguchi Miako、Sakurai Yasuteru、Inahashi Yuki、Iwatsuki Masato、Yasuda Jiro、Tanaka Yoshimasa、Takeda Kohsuke
  • Journal Title: Frontiers in Virology Volume: 2 Pages: 1064265-1064265
  • DOI: 10.3389/fviro.2022.1064265
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Marine-derived microbes and molecules for drug discovery. (2022)
  • Author(s): Tanaka, Y., Nishikawa, M., Kamisaki, K., Hachiya, S., Nakamura, M., Kuwazuru, K., Tanimura, S., Soyano, K. and Takeda, K.
  • Journal Title: Inflamm. Regener. Volume: 42 Issue: 1 Pages: 18-18
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00207-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ASK1 signaling regulates phase-specific glial interactions during neuroinflammation (2022)
  • Author(s): Guo Xiaoli、Kimura Atsuko、Namekata Kazuhiko、Harada Chikako、Arai Nobutaka、Takeda Kohsuke、Ichijo Hidenori、Harada Takayuki
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 119 Issue: 6
  • DOI: 10.1073/pnas.2103812119
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lead Optimization of Influenza Virus RNA Polymerase Inhibitors Targeting PA-PB1 Interaction (2021)
  • Author(s): Mizuta Satoshi、Otaki Hiroki、Ishikawa Takeshi、Makau Juliann Nzembi、Yamaguchi Tomoko、Fujimoto Takuya、Takakura Nobuyuki、Sakauchi Nobuki、Kitamura Shuji、Nono Hikaru、Nishi Ryota、Tanaka Yoshimasa、Takeda Kohsuke、Nishida Noriyuki、Watanabe Ken
  • Journal Title: Journal of Medicinal Chemistry Volume: 65 Issue: 1 Pages: 369-385
  • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01527
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ERAD components Derlin-1 and Derlin-2 are essential for postnatal brain development and motor function (2021)
  • Author(s): Sugiyama T, Murao N, Kadowaki H, Takao K, Miyakawa T, Matsushita Y, Katagiri T, Futatsugi A, Shinmyo Y, Kawasaki H, Sakai J, Shiomi K, Nakazato M, Takeda K, Mikoshiba K, Ploegh HL, Ichijo H, Nishitoh H
  • Journal Title: iScience Volume: 24 Issue: 7 Pages: 102758-102758
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102758
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Screening of Inhibitors Targeting Heat Shock Protein 47 Involved in the Development of Idiopathic Pulmonary Fibrosis (2021)
  • Author(s): Okuno Daisuke、Sakamoto Noriho、Tagod Mohammed S. O.、Akiyama Yoshiko、Moriyama Sakiko、Miyamura Takuto、Hara Atsuko、Kido Takashi、Ishimoto Hiroshi、Ishimatsu Yuji、Tanaka Takashi、Ishihara Jun、Takeda Kohsuke、Tanaka Yoshimasa、Mukae Hiroshi
  • Journal Title: ChemMedChem Volume: 16 Issue: 16 Pages: 2515-2523
  • DOI: 10.1002/cmdc.202100064
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cleaved PGAM5 dephosphorylates nuclear serine/arginine-rich proteins during mitophagy. (2021)
  • Author(s): Baba, T., Tanimura, S., Yamaguchi, A., Horikawa, K., Yokozeki, M., Hachiya, S., Iemura, S., Natsume, T., Matsuda, N. and Takeda, K.
  • Journal Title: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research Volume: 11868 Issue: 7 Pages: 119045-119045
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2021.119045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ATP exposure stimulates glutathione efflux as a necessary switch for NLRP3 inflammasome activation. (2021)
  • Author(s): Zhang, T., Tsutsuki, H., Islam, W., Ono, K., Takeda, K., Akaike, T. and Sawa, T.
  • Journal Title: Redox Biology Volume: 41 Pages: 101930-101930
  • DOI: 10.1016/j.redox.2021.101930
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ASK1 suppresses NK cell-mediated intravascular tumor cell clearance in lung metastasis. (2021)
  • Author(s): Fujimoto, M., Kamiyama, M., Fuse, K., Ryuno, H., Odawara, T., Furukawa, N., Yoshimatsu, Y., Watabe, T., Michaela, P.-M., Veronika, S., Tahara, H., Hayakawa, Y., Sato, T., Takeda, K., Naguro, I. and Ichijo, H.
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 112 Issue: 4 Pages: 1633-1643
  • DOI: 10.1111/cas.14842
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] SH3P2 suppresses osteoclast differentiation through restricting membrane localization of myosin 1E. (2020)
  • Author(s): Nakamura, S., Masuyama, R., Sakai, K., Fukuda, K., Takeda, K. and Tanimura, S.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 25 Issue: 11 Pages: 707-717
  • DOI: 10.1111/gtc.12806
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Design and Synthesis of a Class of Compounds That Inhibit the Growth of Fungi Which Cause Invasive Infections (2020)
  • Author(s): Nana Nakada-Motokawa, Taiga Miyazaki, Satoshi Mizuta, Yoshimasa Tanaka, Tatsuro Hirayama, Takahiro Takazono, Tomomi Saijo, Kazuko Yamamoto, Yoshifumi Imamura, Koichi Izumikawa, Katsunori Yanagihara, Koichi Makimura, Kohsuke Takeda, Shigeru Kohno, and Hiroshi Mukae
  • Journal Title: ChemistrySelect Volume: - Issue: 3 Pages: 1140-1145
  • DOI: 10.1002/slct.201904380
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Phenotypic screening of marine microbial extracts identifies an antimalarial compound targeting Plasmodium mitochondrial electron transport chain． (2023)
  • Author(s): Normalita Eka Pravitasari、佐倉 孝哉、Kibet Ng’etich Japheth、竹生田 淳、水上 修作、平山 謙二、武田 弘資、田中 義正、北 潔、稲岡 健ダニエル
  • Organizer: 第92回 日本寄生虫学会大会
• [Presentation] ディープラーニングを活用したオルガネラ形態解析ツールの開発 (2023)
  • Author(s): 馬場 大暉、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第21回 日本ミトコンドリア学会年会
• [Presentation] 切断型PGAM5は微小管結合タンパク質MAP7と結合する (2022)
  • Author(s): 井上 昂海、谷村 進、馬場 大暉、大山 要、武田 弘資
  • Organizer: 第39回 日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] 切断型PGAM5はアクチン結合タンパク質Cortactinを脱リン酸化する (2022)
  • Author(s): 山下 優稀、谷村 進、有田 瑞基、武田 弘資
  • Organizer: 第39回 日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Surfactinは重症熱性血小板減少症候群ウイルスの細胞内増殖において複数の複製過程を阻害する (2022)
  • Author(s): 浦田 秀造、竹生田 淳、渡邊 善洋、櫻井 康晃、稲橋 佑起、岩月 正人、安田 二朗、田中 義正、武田 弘資
  • Organizer: 第69回 日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] Antivirus effects of lectins on Junin virus replication (2022)
  • Author(s): 李 明恩、海野 英昭、武田 弘資、浦田 秀造
  • Organizer: 第69回 日本ウイルス学会学術集会
• [Presentation] 海洋微生物抽出物ライブラリーを用いたプロテインホスファターゼ阻害剤の探索 (2022)
  • Author(s): 竹生田 淳、大澤 仁、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、甲斐 公人、黒岩 めぐみ、陣内 晶太、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、末吉 紀行、武田 弘資
  • Organizer: 第95回 日本生化学会大会
• [Presentation] 海洋微生物抽出物ライブラリーを活用した創薬 (2022)
  • Author(s): 竹生田 淳、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、甲斐 公人、黒岩 めぐみ、陣内 晶太、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、武田 弘資
  • Organizer: 第95回 日本生化学会大会
• [Presentation] ミトコンドリアのストレス応答におけるプロテインホスファターゼPGAM5の役割 (2022)
  • Author(s): 馬場 大暉、武田 弘資
  • Organizer: 第95回 日本生化学会大会
• [Presentation] 寄生虫特異的な代替エネルギー代謝酵素を用いたミトコンドリア病発症機構の研究 (2022)
  • Author(s): 林下 瑞希、小笠原 絵美、武田 弘資、Bundutidi Gloria Mavinga、稲岡 健ダニエル、北 潔
  • Organizer: 第95回 日本生化学会大会
• [Presentation] ディープラーニングを活用したミトコンドリア形態解析手法の構築 (2022)
  • Author(s): 馬場 大暉、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第21回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
• [Presentation] Phenotypic screening approach to discover novel antimalarial agents from Nagasaki University-Marine Microbial Extracts (NU-MME) (2022)
  • Author(s): Normalita Eka Pravitasari、佐倉 孝哉、Kibet Ng’etich Japheth、竹生田 淳、水上 修作、平山 謙二、武田 弘資、田中 義正、北 潔、稲岡 健ダニエル
  • Organizer: 第28回 分子寄生虫学ワークショップ・第18回 分子寄生虫・マラリア研究フォーラム合同大会
• [Presentation] 海洋微生物抽出物ライブラリーを用いたプロテインホスファターゼPGAM5阻害剤の探索 (2022)
  • Author(s): 甲斐 公人、竹生田 淳、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、陣内 昌太、黒岩 めぐみ、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、武田 弘資
  • Organizer: 2022年度 日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] 新たなナノボディの開発を目的とした底生ザメ重鎖抗体検出系の確立 (2022)
  • Author(s): 山口 菜穂、黒岩 龍一、武田 弘資、田中 義正、谷村 進
  • Organizer: 2022年度 日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] 海洋微生物抽出物ライブラリーを用いたプロテインホスファターゼ阻害剤の探索 (2022)
  • Author(s): 竹生田 淳、大澤 仁、朝日 翔哉、甲斐 公人、八谷 早紀、神﨑 香穂、中村 萌香、是枝 杏佳、杉山 拓朗、黒岩 めぐみ、陣内 晶太、村﨑 茜、谷村 進、田中 義正、末吉 紀行、武田 弘資
  • Organizer: 第10回 日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
• [Presentation] マイトファジーの過程で切断型PGAM5は核に移行しプロテインホスファターゼとして機能する (2021)
  • Author(s): 馬場 大暉、谷村 進、山口 文音、八谷 早紀、武田 弘資
  • Organizer: 第94回 日本生化学会大会
• [Presentation] 寄生原虫トリパノソーマ由来エネルギー代謝因子を用いたミトコンドリア呼吸鎖機能破綻の解析 (2021)
  • Author(s): 林下 瑞希、小笠原 絵美、武田 弘資、八谷 早紀、稲岡 健ダニエル、北 潔
  • Organizer: 第94回 日本生化学会大会
• [Presentation] マイトファジーの過程で切断型PGAM5は核に移行しプロテインホスファターゼとして機能する (2021)
  • Author(s): 馬場 大暉、谷村 進、山口 文音、八谷 早紀、武田 弘資
  • Organizer: 第20回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2021
• [Presentation] パイロトーシス抑制剤の探索 (2021)
  • Author(s): 中村 萌香、神﨑 香穂、是枝 杏佳、杉山 拓朗、福田 勉、石橋 郁人、川﨑 則彦、石原 淳、武田 弘資
  • Organizer: 2021年度 日本生化学会九州支部例会
• [Presentation] ミトコンドリアによる炎症性サイトカインの産生制御と慢性炎症 (2021)
  • Author(s): 武田 弘資
  • Organizer: 第49回 日本内分泌学会学術総会
  • Invited
• [Presentation] Cleaved PGAM5 dephosphorylates nuclear serine/arginine-rich proteins during mitophagy. (2020)
  • Author(s): Tanimura S, Baba T, Yamaguchi A, Hachiya S, Takeda K.
  • Organizer: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] PGAM5 regulates lysosomes during Parkin/PINK1-mediated mitophagy. (2020)
  • Author(s): Baba T, Otsuka M, Shibata K, Tanimura S, Takeda K.
  • Organizer: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] SH3P2によるmyosin 1Eの細胞膜局在制御を介した破骨細胞の分化調節 (2020)
  • Author(s): 谷村 進、中邨 翔太、山下 優稀、武田 弘資
  • Organizer: 第43回 日本分子生物学会年会
• [Presentation] Parkin/PINK1依存性マイトファジーにおけるPGAM5によるリソソーム制御 (2020)
  • Author(s): 馬場 大暉、大塚 美岬、柴田 健太郎、谷村 進、武田 弘資
  • Organizer: 第43回 日本分子生物学会年会
• [Remarks] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 細胞制御学分野
  • URL: http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/cell/index-j.html