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Development of adjuvant for treatment of hormone-dependent cancers targeted to aldo-keto reductases

Research Project

Project/Area Number 20K07033
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionGifu Pharmaceutical University

Principal Investigator

Matsunaga Toshiyuki  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (80306274)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
Keywordsアルドケト還元酵素 / 薬剤耐性 / 乳がん / 前立腺がん / 抗がん剤耐性
Outline of Research at the Start

本研究では、細胞のがん化や薬剤耐性化に伴って発現上昇するアルドケト還元酵素に主眼を置き、1)ホルモン依存性がん細胞のホルモン療法剤や抗がん剤に対する耐性獲得への関与を明示するとともに、2)本酵素の特異的阻害剤の耐性克服における有効性を評価することを目的としている。また、これらの成果に今までの知見を総括することにより、薬剤耐性化を誘起しない新規アジュバント療法剤とそれを主軸としたホルモン依存性がん治療の新ストラテジーを提案する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, I found that expression of aldo-keto reductase (AKR) 1C3 is up-regulated by resistance development to drugs [tamoxifen (TAM) and paclitaxel (PTX)] in hormone-dependent cancers such as breast cancer. In addition, the development of breast cancer cell resistance to TAM and PTX enhanced the capacities underlying antioxidant functions and drug effluxes, respectively. Furthermore, combined treatment of inhibitors (that block the antioxidant and drug-efflux capacities) with AKR1C3 inhibitor overcame the drug resistance, suggesting the availability of combination of the inhibitors in adjuvant therapy for alleviating the drug resistance in hormone-dependent cancers. Additionally, it is surmised that sensitization to cisplatin due to treatment with AKR1C3 inhibitor allows for off-label use of the platinum drug in breast cancer chemotherapy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

我が国において罹患者数が年々増加している乳がん等のホルモン依存性がんは、概して薬剤感受性が低い上、連続投与に伴って容易に耐性化するため、薬剤耐性化を誘起しない画期的治療法の開発は急務である。本研究を通して、乳がんの薬剤耐性時に高発現するアルドケト還元酵素 (AKR) 1C3が薬剤耐性を誘発する主因であることを示した。また、本酵素の阻害剤を主軸とした他阻害剤との併用はホルモン依存性がんの薬剤耐性を抑制するアジュバント療法として有効であること、並びに乳がん化学療法への白金製剤の適応外使用を可能にすることを示唆した。本研究の更なる進展はホルモン依存性がんの根本治療法の確立に繋がると考えられる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (5 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Availability of aldo-keto reductase 1C3 and ATP-binding cassette B1 as therapeutic targets for alleviating paclitaxel resistance in breast cancer MCF7 cells.2023

    • Author(s)
      Matsunaga T, Horinouchi M, Saito H, Hisamatsu A, Iguchi K, Yoshino Y, Endo S, Ikari A.
    • Journal Title

      J. Biochem.

      Volume: 173 Issue: 3 Pages: 167-175

    • DOI

      10.1093/jb/mvac098

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Development of cisplatin resistance in breast cancer MCF7 cells by up-regulating aldo-keto reductase 1C3 expression, glutathione synthesis and proteasomal proteolysis.2022

    • Author(s)
      Kobayashi M, Yonezawa A, Takasawa H, Nagao Y, Iguchi K, Endo S, Ikari A, Matsunaga T.
    • Journal Title

      J. Biochem.

      Volume: 171 Issue: 1 Pages: 97-108

    • DOI

      10.1093/jb/mvab117

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Significance of aldo-keto reductase 1C3 and ATP-binding cassette transporter B1 in gain of irinotecan resistance in colon cancer cells.2020

    • Author(s)
      Matsunaga T, Okumura N, Saito H, Morikawa Y, Suenami K, Hisamatsu A, Endo S, Ikari A.
    • Journal Title

      Chem Biol Interact.

      Volume: 332 Pages: 109295-109295

    • DOI

      10.1016/j.cbi.2020.109295

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] エストロゲン存在下での乳がん細胞のシスプラチン耐性化におけるアルドケト還元酵素1C3、MAPキナーゼとAktの意義2022

    • Author(s)
      長尾ゆきの、酒井優治、森川嘉文、久松亜紀、井口和弘、松永俊之
    • Organizer
      第95回日本生化学会大会
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      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 17β-エストラジオール存在下における乳がん細胞のシスプラチン耐性獲得機序の解明 -アルドケト還元酵素とMAPキナーゼの意義-2021

    • Author(s)
      長尾ゆきの,小林美緒,神保俊輔,井口和弘,遠藤智史,五十里彰,松永俊之
    • Organizer
      第85回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
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  • [Presentation] 乳がん細胞のタモキシフェン耐性獲得におけるアルドケト還元酵素1C3、グルタチオンとプロテアソームの意義2021

    • Author(s)
      長尾ゆきの、米澤綾乃、鷹澤博明、久松亜紀、井口和弘、遠藤智史、五十里彰、松永俊之
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 酸化ストレスに対する防御機構におけるアルドケト還元酵素1C3の意義 -グルタチオン代謝及びプロテアソーム機能との関連性-2020

    • Author(s)
      小林美緒、岩佐華、長尾ゆきの、遠藤智史、五十里彰、松永俊之
    • Organizer
      第84回日本生化学会中部支部例会
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  • [Presentation] アルドケト還元酵素とプロテアソーム阻害剤の併用による乳がん細胞のシスプラチン耐性克服効果2020

    • Author(s)
      松永俊之、小林美緒、岩佐華、井口和弘、遠藤智史、五十里彰
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Remarks] 岐阜薬科大学 生体情報学研究室 ホームページ

    • URL

      https://www.gifu-pu.ac.jp/lab/seitai-joho/

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  • [Remarks] 岐阜薬科大学 グリーンファーマシー教育推進センター ホームページ

    • URL

      https://www.gifu-pu.ac.jp/lab/green/

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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