| Project/Area Number |
20K07033
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
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| Keywords | アルドケト還元酵素 / 薬剤耐性 / 乳がん / 前立腺がん / 抗がん剤耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、細胞のがん化や薬剤耐性化に伴って発現上昇するアルドケト還元酵素に主眼を置き、1）ホルモン依存性がん細胞のホルモン療法剤や抗がん剤に対する耐性獲得への関与を明示するとともに、2）本酵素の特異的阻害剤の耐性克服における有効性を評価することを目的としている。また、これらの成果に今までの知見を総括することにより、薬剤耐性化を誘起しない新規アジュバント療法剤とそれを主軸としたホルモン依存性がん治療の新ストラテジーを提案する。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, I found that expression of aldo-keto reductase (AKR) 1C3 is up-regulated by resistance development to drugs [tamoxifen (TAM) and paclitaxel (PTX)] in hormone-dependent cancers such as breast cancer. In addition, the development of breast cancer cell resistance to TAM and PTX enhanced the capacities underlying antioxidant functions and drug effluxes, respectively. Furthermore, combined treatment of inhibitors (that block the antioxidant and drug-efflux capacities) with AKR1C3 inhibitor overcame the drug resistance, suggesting the availability of combination of the inhibitors in adjuvant therapy for alleviating the drug resistance in hormone-dependent cancers. Additionally, it is surmised that sensitization to cisplatin due to treatment with AKR1C3 inhibitor allows for off-label use of the platinum drug in breast cancer chemotherapy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
我が国において罹患者数が年々増加している乳がん等のホルモン依存性がんは、概して薬剤感受性が低い上、連続投与に伴って容易に耐性化するため、薬剤耐性化を誘起しない画期的治療法の開発は急務である。本研究を通して、乳がんの薬剤耐性時に高発現するアルドケト還元酵素 (AKR) 1C3が薬剤耐性を誘発する主因であることを示した。また、本酵素の阻害剤を主軸とした他阻害剤との併用はホルモン依存性がんの薬剤耐性を抑制するアジュバント療法として有効であること、並びに乳がん化学療法への白金製剤の適応外使用を可能にすることを示唆した。本研究の更なる進展はホルモン依存性がんの根本治療法の確立に繋がると考えられる。
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