抑制性分子CD72の樹状細胞疲弊における役割の解明

• Project/Area Number: 20K07048
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 赤津 ちづる 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60735984)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000); Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 免疫学 / CD72 / 樹状細胞 / 慢性感染症

Outline of Research at the Start

プラズマ細胞様樹状細胞（pDC）はウイルス感染時などに抗ウイルス作用を持つサイトカイン、I型IFNを産生し感染免疫を担うが、慢性感染症では「pDC疲弊」が起こりI型IFNの産生が低下する。我々は、pDCの活性化に伴いpDC上に発現誘導される抑制性分子CD72が、pDC疲弊を引き起こすと考えた。本研究ではこの仮説を検証することでpDC疲弊のメカニズムを解明し、慢性感染症の新たな治療法の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、樹状細胞（DC）の活性化に伴ってDC上に発現誘導される抑制性受容体CD72分子が、慢性感染症における病態の持続に重要なDC疲弊にどのような機能を果たすかを明らかにすることを目的とした。まず、様々な免疫細胞におけるCD72の発現を詳細に明らかにするため、マウス脾臓細胞をフローサイトメトリー解析すると、CD72はＢ細胞に強く発現しており、DCやNK細胞にも発現が認められた。DC上のCD72の発現は、イミキモドやLPS刺激によりDCを活性化することで、Ｂ細胞と同程度に増強した。マウス骨髄細胞から誘導したDCにおけるCD72の発現も、DCの活性化によりで増強した。さらに、野生型マウスおよびCD72欠損マウスに、LCMウイルス（LCMV）clone 13株を腹腔内投与により感染させて持続感染のモデルマウスを作製し、感染後1カ月間の体重、血中ウイルス力価を継続的に測定すると、野生型マウスでは感染後期でもウイルスが排除されずに感染症が持続し、体重が減少していたが、CD72欠損マウスではウイルスが排除されて感染の持続化が起こらず、体重減少も見られなかった。以上より、活性化に伴ってDC上に発現誘導されたCD72が、DC疲弊を引き起こし、感染の持続に寄与する重要な分子であることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] The inhibitory coreceptor CD22 restores B cell signaling by developmentally regulating <i> Cd45 ^?/? </i> immunodeficient B cells (2022)
  • Author(s): Akatsu Chizuru、Alborzian Deh Sheikh Amin、Matsubara Naoko、Takematsu Hiromu、Schweizer Astrid、Abdu-Allah Hajjaj H. M.、Tedder Thomas F.、Nitschke Lars、Ishida Hideharu、Tsubata Takeshi
  • Journal Title: Science Signaling Volume: 15 Issue: 723 Pages: 723-723
  • DOI: 10.1126/scisignal.abf9570
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The Protein Tyrosine Phosphatase SHP-1 (PTPN6) but Not CD45 (PTPRC) Is Essential for the Ligand-Mediated Regulation of CD22 in BCR-Ligated B Cells (2021)
  • Author(s): Alborzian Deh Sheikh Amin、Akatsu Chizuru、Abdu-Allah Hajjaj H. M.、Suganuma Yuki、Imamura Akihiro、Ando Hiromune、Takematsu Hiromu、Ishida Hideharu、Tsubata Takeshi
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 206 Issue: 11 Pages: 2544-2551
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100109
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] CD72による死細胞へのB細胞自己免疫応答の抑制 (2021)
  • Author(s): 赤津ちづる、遠藤萌恵、Quan-Zhen Li、沼本修孝、関根英治、藤田禎三、伊藤暢聡、鍔田武志
  • Organizer: 第29回日本Cell Death学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 抑制性B細胞共受容体CD22（Siglec 2）による糖鎖依存的な免疫不全B細胞の機能回復 (2021)
  • Author(s): 赤津ちづる、Alborzian-Deh-Sheikh Amin、鍔田武志
  • Organizer: 第94回日本生化学大会
• [Presentation] CD72による死細胞へのB細胞自己免疫応答の抑制 (2021)
  • Author(s): 赤津ちづる
  • Organizer: 第2回細胞死コロキアム
• [Presentation] CD72 inhibits lupus-specific B cell autoimmunity caused by response to apoptotic cells through recognition of lupus-specific self-antigens (2021)
  • Author(s): Akatsu C, Li QZ, Sekine H, Fujita T, and Tsubata T
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
• [Presentation] 抑制性B細胞共受容体CD72の補体成分C1qを介する死細胞認識と自己免疫抑制 (2020)
  • Author(s): 赤津ちづる
  • Organizer: 第1回細胞死コロキアム
• [Presentation] The SHP-1-activating inhibitory co-receptor CD22 paradoxically augments BCR signaling in immunodeficient B cells. (2020)
  • Author(s): Chizuru Akatsu, Amin Alborzian Deh Sheikh, and Takeshi Tsubata
  • Organizer: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • Int'l Joint Research
• [Book] Lectin Purification and Analysis: Methods and Protocols (2020)
  • Author(s): Alborzian Deh Sheikh, A., Akatsu, C. and Tsubata, T.
  • Total Pages: 699
  • Publisher: Springer
  • ISBN: 9781071604304