Development of a breakthrough treatment for Niemann-Pick disease type C liver lesions

• Project/Area Number: 20K07066
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Ishitsuka Yoichi 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (70423655)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: ニーマン・ピック病C型 / シクロデキストリン / 肝障害 / 脳肝連関 / 薬剤性肝障害 / アセトアミノフェン / ニーマンピック病C型 / Niemann-Pick disease / NPC / ライソゾーム病 / cyclodextrin / nieman pick type c

Outline of Research at the Start

本研究は先天代謝異常症NPCでみられる肝障害に対する治療薬の開発ならびに病態発症機序の解明を目的に、①シクロデキストリン誘導体の脳室内投与時のモデルマウス肝病変の変化を調べる。②3次元培養肝細胞およびモデルマウスを用いて、我々の特許出願済みおよび出願予定の治療薬候補化合物の有効性評価を行う。③小児科領域で汎用されるアセトアミノフェンなどの肝障害惹起薬物のNPCにおける安全性を評価する。

Outline of Final Research Achievements

Niemann-Pick disease type C (NPC) is a recessive genetic disorder caused by mutations in NPC1 and NPC2 genes, resulting in liver damage and cholesterol buildup. This study aimed to evaluate the mechanisms of development NPC-related liver disorders and develop therapeutic agents. (1) Intracerebroventricular administration of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) to NPC model mice decreased serum transaminase levels and liver tissue's osteoactivin (GPNMB), indicating a link between CNS and liver damage. Identifying molecules involved in this brain-liver connection lays the groundwork for further research on liver pathogenesis. (2) Maltosyl-γ-cyclodextrin (G2GCD), an alternative therapy to HPBCD, was discovered and patented. (3) Experiments with NPC-like cells and mice reported acetaminophen exacerbating hepatotoxicity. Thus, we examined the impact of NPC1 gene mutations on acetaminophen-induced hepatotoxicity, finding no evidence of worsened toxicity in vitro and in vivo models.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

未だ病態が解明されておらず治療薬開発が急務な疾患であるNPC肝障害における脳-肝臓連関があることを薬理学的検討から明らかにし、更に新規治療薬候補のG2GCDを見出し、それぞれ論文報告した点で、学術的にも社会的にも極めて意義のある成果である。また、NPCにおけるアセトアミノフェン肝毒性に関する情報を提供し、その臨床使用に際して有益な情報を提示するものであり、社会的意義のある研究成果と考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Cyclodextrins applied to the treatment of lysosomal storage disorders (2022)
  • Author(s): Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Matsuo Muneaki
  • Journal Title: Advanced Drug Delivery Reviews Volume: 191 Pages: 114617-114617
  • DOI: 10.1016/j.addr.2022.114617
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss (2022)
  • Author(s): Yamada Y, Miwa T, Nakashima M, Shirakawa A, Ishii A, Namba N, Kondo Y, Takeo T, Nakagata N, Motoyama K, Higashi T, Arima H, Kurauchi Y, Seki T, Katsuki H, Okada Y, Ichikawa A, Higaki K, Hayashi K, Minami K, Yoshikawa N, Ikeda R, Ishikawa Y, Kajii T, Tachii K, Takeda H, Orita Y, Matsuo M, Irie T, Ishitsuka Y
  • Journal Title: Biomedicine & Pharmacotherapy Volume: 155 Pages: 113698-113698
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113698
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of 6-O-α-maltosyl-β cyclodextrin on lipid metabolism in Npc1-deficient Chinese hamster ovary cells (2022)
  • Author(s): Okada By Yasuyo、Kuroiwa Sayako、Noi Ayaka、Tanaka Ayaka、Nishikawa Junichi、Kondo Yuki、Ishitsuka Yoichi、Irie Tetsumi、Higaki Katsumi、Matsuo Muneaki、Ichikawa Atsushi
  • Journal Title: Molecular Genetics and Metabolism Volume: 137 Issue: 3 Pages: 239-248
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2022.09.007
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intracerebroventricular Treatment with 2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin Decreased Cerebellar and Hepatic Glycoprotein Nonmetastatic Melanoma Protein B (GPNMB) Expression in Niemann?Pick Disease Type C Model Mice (2021)
  • Author(s): Fukaura Madoka、Ishitsuka Yoichi、Shirakawa Seiichi、Ushihama Naoki、Yamada Yusei、Kondo Yuki、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Motoyama Keiichi、Higashi Taishi、Arima Hidetoshi、Kurauchi Yuki、Seki Takahiro、Katsuki Hiroshi、Higaki Katsumi、Matsuo Muneaki、Irie Tetsumi
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 22 Issue: 1 Pages: 452-452
  • DOI: 10.3390/ijms22010452
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Differential mode of cholesterol inclusion with 2‐hydroxypropyl‐cyclodextrins impacts safety margin in treating Niemann‐Pick disease type C (2021)
  • Author(s): Yamada Yusei et al.
  • Journal Title: British Journal of Pharmacology Volume: － Issue: 13 Pages: 2727-2746
  • DOI: 10.1111/bph.15464
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Late-Stage Protective Effect of Mito-TEMPO against Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity in Mouse and Three-Dimensional Cell Culture Models (2020)
  • Author(s): Abdullah-Al-Shoeb Mohammad、Sasaki Kenta、Kikutani Saori、Namba Nanami、Ueno Keiichi、Kondo Yuki、Maeda Hitoshi、Maruyama Toru、Irie Tetsumi、Ishitsuka Yoichi
  • Journal Title: Antioxidants Volume: 9 Issue: 10 Pages: 965-965
  • DOI: 10.3390/antiox9100965
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法の有効性および聴覚毒性評価を企図した逆向き橋渡し研究 (2021)
  • Author(s): 白川 愛奈 , 山田 侑世 , 近藤 悠希 , 西山 麻美 , 河田 達哉 , 三輪 徹 , 竹田 大樹 , 折田 頼尚 , 竹尾 透 , 中潟 直己 , 東 大志 , 本山 敬一 , 有馬 英俊 , 倉内 祐樹 , 関 貴弘 , 香月 博志 , 池田 龍二 , 檜垣 克美 , 松尾 宗明 , 入江 徹美 , 石塚 洋一
  • Organizer: 第74回日本薬理学会西南部会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療薬候補としての2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin の有効性と安全性に対する置換度の影響 (2021)
  • Author(s): 石井 亮良, 片山 莉乃, 近藤 悠希, 山田 侑世, 東 大志, 本山 敬 一, 有馬 英俊, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Niemann-Pick病C型における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの脳-肝連関の作用点の探索 (2021)
  • Author(s): 河田 達哉, 西澤 まど香, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 太田 智子, 倉内 祐樹, 香月 博志, 亀井 峻輔, 首藤 剛, 甲斐 広文, 伊藤 慎悟, 緒方 星陵, 大槻 純男, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 第3８回日本薬学会九州山口支部大会
• [Presentation] Niemann Pick 病 C 型患者にアセトアミノフェンを使用する際の肝障害リスクに関する基礎的検討 (2021)
  • Author(s): 難波 七海, 柚木崎 美織, 近藤 悠希, 山田 侑世, 竹尾 透, 中潟 直己, 江良 択実, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 関 貴弘, 倉内 祐樹, 香月 博志, 松尾 宗明, 檜垣 克美, 入江 徹美, 石塚 洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021
• [Presentation] システマティックレビューおよび医療ビッグデータ解析に基づくアセトアミノフェンの動脈管におよぼす薬理作用の一考察 (2021)
  • Author(s): 石塚洋一, 近藤悠希, 門脇大介
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021
• [Presentation] Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討 (2021)
  • Author(s): 白川 愛奈, 山田 侑世, 近藤 悠希, 西山 麻美, 三輪 徹, 竹田 大樹, 折田 頼尚, 竹尾 透, 中潟 直己, 東 大志, 本山 敬一, 有馬 英俊, 倉内 祐樹, 関 貴弘, 香月 博志, 池田 龍二, 檜垣 克美, 松尾 宗明, 入江 徹美, 石塚洋一
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2021
• [Presentation] Niemann Pick 病C型患者に対するアセトアミノフェン使用の肝障害リスク評価を目的とした基礎的検討 (2020)
  • Author(s): 難波 七海 , 柚木崎 美織 , 近藤 悠希 , 山田 侑世 , 竹尾 透 , 中潟 直己 , 江良 択実 , 東 大志 , 本山 敬一 , 有馬 英俊 , 関 貴弘 , 倉内 祐樹 , 香月 博志 , 松尾 宗明 , 檜垣 克美 , 入江 徹美 , 石塚 洋一
  • Organizer: 第73回日本薬理学会西南部会（Web開催）
• [Presentation] 脳移行性を有するニーマン・ピック病C型治療薬の開発 (2020)
  • Author(s): 西田 拓実 , 横山 龍馬 , 小野寺 理沙子 , 東 大志 , 竹尾 透 , 中潟 直己 , 深浦 まど香 , 山田 侑世 , 石塚 洋一 , 近藤 悠希
  • Organizer: 第36回日本DDS学会学術大会
• [Presentation] コエンザイムQ10封入ミトコンドリア標的型DDSの開発およびアセトアミノフェン肝障害モデルへの治療効果の検証 (2020)
  • Author(s): 日比野 光恵, 山田 勇磨, 真栄城 正寿, 渡慶次 学, 石塚 洋一, 原島 秀吉
  • Organizer: 第36回日本DDS学会学術大会