Identification and functional analysis of p300 regulatory factors involved in the development of heart failure using medical proteomics

• Project/Area Number: 20K07070
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: University of Shizuoka
• Principal Investigator: Morimoto Tatsuya 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (50390779)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 砂川 陽一 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (30466297) ; 宮崎 雄輔 静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (40803466)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 心不全 / p300 / エピジェネティクス / ヒストンアセチルトランスフェラーゼ / 病態プロオミクス / 心筋細胞肥大 / 心臓線維化 / 結合タンパク / 心臓リモデリング / 心臓特異的ノックアウトマウス / ｐ３００ / プロテオミクス / ヒストンアセチル化

Outline of Research at the Start

我々はヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を有する p300が心不全発症における遺伝子発現調節に極めて重要であり、p300の特異的HAT阻害が極めて有効な心不全治療であることを見出した。本研究では、病態プロテオミクスにより、心不全発症において中心的かつ根本的役割を果たすp300の結合蛋白の全容を明らかとすることで、心不全発症メカニズムの詳細な解明と画期的治療法の創製につなげる。

Outline of Final Research Achievements

We purified an instinct histone acetylase p300 complexes from the hearts of heart failure and normal mice, identified proteins with altered binding to p300, and identified 195 novel p300-binding proteins. In particular, we focused on a novel p300-binding protein 1 (p300BP1). Overexpression or knockdown of p300BP1 regulated the hypertrophic response in cultured cardiomyocytes and the fibrotic response in cardiac fibroblasts. Furthermore, we found that cardiac-specific p300BP1 knockout of p300BP1 inhibited the development of pressure overload-induced heart failure.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

心不全は高血圧性心疾患、弁膜症、虚血性心疾患など種々の心疾患の共通最終像であり、この問題を解決することは極めて重要である。現在の薬物治療を用いても心不全の生命予後は悪く、新たな心不全治療薬の開発が必要である。我々は、ヒストンアセチル化酵素活性を持つp300の結合蛋白を同定し、その中でもp300BP1が心不全の発症・進展に関与することを見出した。今後p300BP1をターゲットとした新規治療薬の開発が期待される。

Research Products

• [Presentation] A novel p300 binding protein 1 is required for hypertrophic and fibrotic responses in cardiomyocytes and cardiofibroblasts (2023)
  • Author(s): Yoichi Sunagawa
  • Organizer: 第87回日本循環器学会学術集会（
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質であるp300BP1は心線維化反応を制御する (2022)
  • Author(s): 石間彩花
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2022
• [Presentation] 新規ｐ300結合タンパク質ｐ300binding protein1(p300BP1)は心筋細胞肥大を抑制する (2022)
  • Author(s): 先野暁友
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2022
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質p300 binding protein 1(p300BP1)は心筋細胞肥大反応に必須である (2022)
  • Author(s): 先野暁友
  • Organizer: 第27回 静岡 健康・長寿学術フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質であるp300BP1は心線維化反応を制御した (2022)
  • Author(s): 石間彩花
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム202
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質であるp300BP1は心線維化反応を制御する (2022)
  • Author(s): 石間彩花
  • Organizer: 第7回日本心血管協会(JCVA)学術集会
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質であるp300-binding protein 1は培養心筋細胞において肥大反応を促進した (2022)
  • Author(s): 海野瑞紀
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] Identification Of Novel p300 Binding Proteins, Which are Involved In Cardiomyocyte Hypertrophy (2022)
  • Author(s): Yoichi Sunagawa
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質1は心筋細胞肥大反応必須である (2022)
  • Author(s): 海野瑞紀
  • Organizer: 第6回日本心血管協会学術集会
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質1はp300/GATA4経路を介して培養心筋細胞の肥大反応を促進した (2022)
  • Author(s): 海野瑞紀
  • Organizer: 第25回日本心不全学会学術集会
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質p300 binding protein1(BP1)は心筋細胞肥大に関与する (2022)
  • Author(s): 石間彩花
  • Organizer: 第145回日本薬理学会関東部会
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質p300 binding protein1(BP1)は心筋細胞肥大に必須であった (2022)
  • Author(s): 石間彩花
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部 合同学術大会2021
• [Presentation] Analysis of a novel p300 binding protein in the regulation of cardiomyocyte hypertrophy (2020)
  • Author(s): Yusaku Matsushita, Yoichi Sunagawa, Mizuki Unno, Masafumi Funamoto, Kana Smizu, Satoshi Shimizu, Nurmila Sari, Yasufumi Kataka, Yusuke Miyazaki, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • Organizer: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム
• [Presentation] 心不全発症に関与する新規p300結合タンパク質の同定及び機能解析 (2020)
  • Author(s): 松下優作、砂川 陽一、海野瑞紀、船本雅文、清水果奈、清水聡史、サリ ヌーミラ、刀坂泰史、宮崎雄輔、和田啓道、長谷川浩二、森本達也
  • Organizer: 第20回抗加齢医学会総会
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質であるBP1は心筋細胞肥大を促進した (2020)
  • Author(s): 松下優作、砂川 陽一、海野瑞紀、船本雅文、清水果奈、清水聡史、サリヌーミラ、刀坂泰史、宮崎雄輔、和田啓道、長谷川浩二、森本達也
  • Organizer: 第143回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] BPK1, a novel p300-binding protein, regulated p300-mediated hypertrophic response in cultured cardiomyocytes (2020)
  • Author(s): Mizuki Unno, Yusaku Matsushita, Yoichi Sunagawa , Masafumi Funamoto , Kana Shimizu , Satoshi Shimizu , Nurmila Sari , Yasufumi Katanasaka , Yusuke Miyazaki , Hiromichi Wada , Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • Organizer: 第25回 静岡健康・長寿学術フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] p300結合因子のSTK39はノックダウンにより培養心筋細胞の肥大反応を誘発した (2020)
  • Author(s): 海野瑞紀、松下優作、砂川陽一、船本雅文、清水果奈、Nurmila Sari、清水聡史、宮﨑雄輔、刀坂泰史、和田啓道、長谷川浩二、森本達也
  • Organizer: 第143回 日本薬理学会関東部会
• [Presentation] A novel p300 binding protein regulates cardiomyocyte hypertrophy (2020)
  • Author(s): Yusaku Matsushita, Yoichi Sunagawa, Mizuki Unno, Masafumi Funamoto, Kana Smizu, Satoshi Shimizu, Nurmila Sari, Yasufumi Kataka, Yusuke Miyazaki, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • Organizer: 第25回 静岡健康・長寿学術フォーラム
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] p300結合タンパク質であるSTK39のノックダウンは心筋細胞の肥大を誘発する (2020)
  • Author(s): 海野瑞紀、松下優作、砂川陽一、船本雅文、清水果奈、Nurmila Sari、清水聡史、宮﨑雄輔、刀坂泰史、和田啓道、長谷川浩二、森本達也
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2020
• [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いた心臓特異的なp300結合タンパク質の同定及び機能解析 (2020)
  • Author(s): 松下優作、砂川 陽一、海野瑞紀、船本雅文、清水果奈、清水聡史、サリ ヌーミラ、刀坂泰史、宮崎雄輔、和田啓道、長谷川浩二、森本達也
  • Organizer: 日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2020
• [Presentation] Identification of Novel p300 Binding Proteins, which Are Involved in Cardiomyocyte Hypertrophy (2020)
  • Author(s): Yoichi Sunagawa, Yusaku, Matsushita, Mizuki Unno, Sho Uehara, Masafumi Funamoto, Kana Shimizu, Satoshi Shimizu, Sari Nurmila, Yusuke Miyazaki, Yasufumi Katanasaka, Hiromichi Wada, Koji Hasegawa, Tatsuya Morimoto
  • Organizer: 第85回日本循環器学会学術集会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規p300結合タンパク質であるp300-binding protein 1は培養心筋細胞において肥大反応を促進した (2020)
  • Author(s): 海野瑞紀、砂川陽一、松下優作、船本雅文、清水果奈、清水聡史、刀坂泰史、宮崎雄輔、長谷川浩二、森本達也
  • Organizer: 日本薬学会第141年会