Effects of DNA-aptamer raised against AGEs on atherosclerosis in ApoE-null mice

• Project/Area Number: 20K07075
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: Terasaki Michishige 昭和大学, 医学部, 講師 (90621342)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 広村 宗範 昭和大学, 医学部, 講師 (00773186) ; 山岸 昌一 昭和大学, 医学部, 教授 (40281026)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: AGEs / RAGE / aptamer / macrophage / atherosclerosis / アプタマー / 終末糖化産物 / 動脈硬化 / マクロファージ / RAGEアプタマー / マウス / AGE

Outline of Research at the Start

動脈硬化症を基盤として発症する心血管病は、現代において主たる死因の一つであり、特異的な治療法の開発が望まれる。本研究は、動脈硬化症の発症・進展に深く関わる終末糖化産物（AGEs）に着目し、AGEsもしくはRAGEの作用を阻害するDNAアプタマーをモデル動物に投与することで、動脈硬化症の抑制効果を検討していく。本研究は、老年病や生活習慣病と動脈硬化症をつなぐ共通の病態因子の同定とともに、動脈硬化症に対する新しい治療手段の提示につながり、その学問的かつ臨床的意義と価値は大きい。

Outline of Final Research Achievements

AGEs have been known to be one of the aging protein, whose effects are associated with the onset and promotion of geriatric disease. In this study, interaction of AGEs with RAGE could increase macrophage foam cell formation and promote atherosclerosis, these effects may be abolished by DNA-aptamer against AGEs/RAGE in the atherogenic animal models.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

DNAアプタマーは、抗体医薬品と比較し安価であり大量に調整もできるため、次世代のバイオ医薬品として注目を集めている。我が国の人口動態は高齢化しており、老年病への対策は重要な問題となっている。本研究によって、AGEsとその受容体RAGEに結合してその機能を阻害するDNAアプタマーの老年病の一つである抗動脈硬化作用が示され、今後の動脈硬化症に関連する心筋梗塞や脳梗塞、その他血管合併症に対する治療法の開発につながると予想される。

Research Products

• [Journal Article] SMTP-44D inhibits atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein-E null mice partly by suppressing the AGEs-RAGE axis. (2023)
  • Author(s): Terasaki, M., Shibata, K., Mori, Y., Saito, T., Matsui, T., Ohara, M., Fukui, T., Hasumi, K., Higashimoto, Y., Nobe, K., Yamagishi, S.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 24 Issue: 7 Pages: 6505-6518
  • DOI: 10.3390/ijms24076505
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ①AGE-RAGE axis stimulates oxidized LDL uptake into macrophages through cyclin-dependent kinase 5-CD36 pathway via oxidative stress generation (2020)
  • Author(s): Yashima H, Terasaki M, Sotokawauchi A, Matsui T, Mori Y, Saito T, Osaka N, Kushima H, Hiromura M, Ohara M, Fukui T, Yamagishi S-i.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 23 Pages: 9263-9263
  • DOI: 10.3390/ijms21239263
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Inhibits Foam Cell Formation of Macrophages in Type 1 Diabetes via Suppression of CD36 and ACAT-1 Expression (2020)
  • Author(s): Terasaki M, Yashima H, Mori Y, Saito T, Matsui T, Hiromura M, Kushima H, Osaka N, Ohara M, Fukui T, Hirano T, Yamagishi SI.
  • Journal Title: International Journal of Molecular Sciences Volume: 21 Issue: 13 Pages: 4811-4811
  • DOI: 10.3390/ijms21134811
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] DNA-aptamer raised against receptor for advanced glycation end products inhibits atherosclerosis (2022)
  • Author(s): Terasaki M, Mori Y, Yashima H, Saito T, Sotokawauchi A, Matsui T, Hiromura M, Osaka N, Kawakami R, Shiraga Y, Ohara M, Fukui T, Yamagishi SI.
  • Organizer: 第29回国際高血圧学会
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 終末糖化産物受容体（RAGE）阻害アプタマーは動脈硬化進展を抑制する (2022)
  • Author(s): 寺崎 道重、森 雄作、八島 広典、松井 孝憲、斎藤 智美、大坂 直也、広村 宗範、高畑 洋、藤川 大輝、川上 来知、白神 佳枝、外川内 亜美、小原 信、福井 智康、山岸 昌一
  • Organizer: 第22回日本抗加齢医学会総会
• [Presentation] 終末糖化産物受容体（RAGE）に対するDNAアプタマーは動脈硬化進展を抑制する～動脈硬化モデルマウスによる検討～ (2022)
  • Author(s): 寺崎道重
  • Organizer: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会