Molecular basis on drug development targeting causative molecules of genetic nephritis Alport syndrome

• Project/Area Number: 20K07086
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Suico Mary Ann 熊本大学, 大学院生命科学研究部附属グローバル天然物科学研究センター, 助教 (20363525)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: アルポート症候群 / Ⅳ型コラーゲン / HTSスクリーニング / アカデミア創薬 / IV型コラーゲン

Outline of Research at the Start

ASの根治療法薬の開発を究極の目的とし，化合物Xまたは低腎毒性の化合物X各種誘導体に着目し，これらの化合物の作用機序を詳細に解明し，見出した関連因子に着目したアカデミア創薬のための分子基盤を確立することを目標とし，下記課題に対応した実験を展開する．具体的には，化合物Xまたは低腎毒性の化合物X各種誘導体の三量体形成・分泌改善メカニズムの解明と標的分子の同定を行うとともに，in vivoにおける効果の検証を行う．

Outline of Final Research Achievements

Alport syndrome (AS) is an intractable kidney disease caused by genetic mutations in collagen type IV (COL4A3/COL4A4/COL4A5), a component of the renal glomerular basement membrane. Using this NanoLuc reporter, we performed high throughput screening (HTS) of original natural product extract library in Kumamoto University, and revealed that Cyclosporin A (CsA) and Alisporivir (ALV) promotes trimer secretion of mutant type IV collagen. Overall, this study provides a novel therapeutic candidate for AS with an innovative mechanism of action, and reveals an aspect of the intracellular regulatory mechanism of type IV collagen that has remained largely unexplored.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在，ASの治療は，他の慢性腎臓病と同様にRAS阻害剤による対症療法が行われるが，患者は，最終的に例外なく末期腎不全へ進行し，人工透析もしくは腎移植を余儀なくされることとなり，病気の発症機序に基づく直接的な治療法の開発が強く求められている．腎組織での原因タンパク質COL4A3/A4/A5の３量体形成と細胞外分泌を標的とした創薬が期待されており，我々は，世界で初めて，AS 起因分子標的治療法となる化合物の候補として，CsAおよびALVを見出すことに成功した．これらが，真にIV型コラーゲン３量体形成・分泌促進作用を引き起こすものであることが明らかになれば，AS治療に新潮流になる．

Research Products

• [Int'l Joint Research] Washington University in St. Louis/Georgia State University(米国)
• [Journal Article] Combinatorial screening for therapeutics in ATTRv amyloidosis identifies naphthoquinone analogues as TTR-selective amyloid disruptors (2023)
  • Author(s): Sasaki Ryoko、Suico Mary Ann、Chosa Keisuke、Teranishi Yuriko、Sato Takashi、Kagami Asuka、Kotani Shunsuke、Kato Hikaru、Hitora Yuki、Tsukamoto Sachiko、Yamashita Tomohiro、Yokoyama Takeshi、Mizuguchi Mineyuki、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences Volume: 151 Issue: 1 Pages: 54-62
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.11.004
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Seamless Gene Correction in the Human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Locus by Vector Replacement and Vector Insertion Events (2022)
  • Author(s): Suzuki Shingo、Chosa Keisuke、Barill Cristina、Yao Michael、Zuffardi Orsetta、Kai Hirofumi、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Kan Yuet W.、Sargent R. Geoffrey、Gruenert Dieter C.
  • Journal Title: Frontiers in Genome Editing Volume: 4 Pages: 843885-843885
  • DOI: 10.3389/fgeed.2022.843885
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of heat shock response improves biomarkers of NAFLD in patients with metabolic diseases (2021)
  • Author(s): Kondo Tatsuya、Miyakawa Nobukazu、Kitano Sayaka、Watanabe Takuro、Goto Rieko、Suico Mary Ann、Sato Miki、Takaki Yuki、Sakaguchi Masaji、Igata Motoyuki、Kawashima Junji、Motoshima Hiroyuki、Matsumura Takeshi、Kai Hirofumi、Araki Eiichi
  • Journal Title: Endocrine Connections Volume: 10 Issue: 5 Pages: 521-533
  • DOI: 10.1530/ec-21-0084
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Keap1-Nrf2 Protein-protein interaction inhibitor UBE-1099 Ameliorates Progressive Phenotype in Alport Syndrome mouse model (2021)
  • Author(s): Kaseda Shota、Sannomiya Yuya、Horizono Jun、Kuwazuru Jun、Suico Mary Ann、Ogi Sayaka、Sasaki Ryoko、Sunamoto Hidetoshi、Fukiya Hirohiko、Nishiyama Hayato、Kamura Misato、Niinou Saki、Koyama Yuimi、Nara Futoshi、Shuto Tsuyoshi、Onuma Kazuhiro、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Kidney360 Volume: - Issue: 4 Pages: 687-699
  • DOI: 10.34067/kid.0004572021
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome (2021)
  • Author(s): Omachi Kohei、Kaseda Shota、Yokota Tsubasa、Kamura Misato、Teramoto Keisuke、Kuwazuru Jun、Kojima Haruka、Nohara Hirofumi、Koyama Kosuke、Ohtsuki Sumio、Misumi Shogo、Takeo Toru、Nakagata Naomi、Li Jian-Dong、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Miner Jeffrey H.、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-021-86109-1
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The role of discoidin domain receptor 2 in the renal dysfunction of alport syndrome mouse model (2021)
  • Author(s): Sannomiya Yuya、Kaseda Shota、Kamura Misato、Yamamoto Hiroshi、Yamada Hiroyuki、Inamoto Masataka、Kuwazuru Jun、Niino Saki、Shuto Tsuyoshi、Suico Mary Ann、Kai Hirofumi
  • Journal Title: Renal Failure Volume: 43 Issue: 1 Pages: 510-519
  • DOI: 10.1080/0886022x.2021.1896548
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Efficacy of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitor for progressive phenotype in Alport syndrome mouse model (2022)
  • Author(s): Shota Kaseda, Yuya Sannomiya, Jun Horizono, Jun Kuwazuru, Sayaka Ogi, Ryoko Sasaki, Hidetoshi Sunamoto, Hirohiko Fukiya, Hayato Nishiyama, Misato Kamura, Saki Niinou, Mary Ann Suico, Futoshi Nara, Tsuyoshi Shuto, Kazuhiro Onuma, Hirofumi Kai
  • Organizer: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会（2022.05.27-28 沖縄コンベンションセンター(沖縄)）
• [Presentation] 新規Keap1阻害薬の慢性腎臓病に対する病態改善効果 (2022)
  • Author(s): 堀園潤、加世田将大、三宮裕也、 桑水流淳、 小木彩矢佳、 佐々木亮子、砂本秀利、 吹屋洋彦、西山勇人、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良太、 首藤剛、大沼和弘、甲斐広文
  • Organizer: 次世代を担う若手のための創薬・医療薬理シンポジウム2022 (2022.08.27 静岡県立大学(静岡))
• [Presentation] 慢性腎臓病における Keap1-Nrf2 タンパク質間相互作用阻害薬の有用性 (2022)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第21回・次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2022 (2022.09.03-04 名古屋市立大学薬学部(名古屋))
• [Presentation] 可逆的 Keap1 阻害薬による慢性腎臓病モデルマウスの病態改善効果 (2022)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、小山 結実、 Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第75回日本薬理学会西南部会 (2022.10.01 高知県民文化ホール(高知))
• [Presentation] NanoLuciferase 技術を用いた HTS 評価系による新規 Alport 症候群治療薬候補化合物の同定 (2022)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、堀園 潤、津波古 遥希、小山 結実、尾脇 あいみ、佐藤 諒一、白神 正博、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第16回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム (2022.10.29-30 和歌山県立医科大学(和歌山))
• [Presentation] 糸球体障害を呈する慢性腎臓病モデルマウスに対する Keep1-Nrf2 タンパク質間相互作用阻害薬の有効性 (2022)
  • Author(s): 加世田 将大、三宮 裕也、堀園 潤、桑水流 淳、Mary Ann Suico、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群におけるコラーゲン受容体DDR2の阻害による腎病態への影響についての基礎的検討 (2022)
  • Author(s): 三宮 裕也、加世田 将大、嘉村 美里、桑水流 淳、Suico Mary Ann、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 日本薬学会 第142回年会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性糸球体腎炎 Alport 症候群モデルマウスに対する可逆的 Keap1 阻害剤の腎保護効果 (2021)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、新納 咲紀、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第12回トランスポーター研究会 九州部会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性糸球体腎炎 Alport 症候群モデルマウスに対する可逆的 Keap1 阻害剤の腎保護効果 (2021)
  • Author(s): 堀園 潤、加世田 将大、三宮 裕也、桑水流 淳、小木 彩矢佳、佐々木 亮子、砂本 秀利、吹屋 洋彦、西山 勇人、嘉村 美里、新納 咲紀、小山 結実、Mary Ann Suico、奈良 太、首藤 剛、大沼 和弘、甲斐 広文
  • Organizer: 第38回日本薬学会九州山口支部大会 オンライン学会
• [Presentation] The role of discoidin domain receptor 2 in the renal dysfunction of Alport syndrome mouse model (2021)
  • Author(s): Yuya Sannomiya, Shota Kaseda, Misato Kamura, Jun Kuwazuru, Saki, Niino, Tsuyoshi Shuto, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai
  • Organizer: The 23rd Korea-Japan Joint Seminar on Pharmacology Online
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群の原因タンパク質を標的とした新規治療薬候補の同定及び薬効解析 (2021)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 日本薬学会 第141回年会 オンライン学会
• [Presentation] 遺伝性腎疾患Alport症候群に対する新規作用機序を有する薬物の同定及び薬効解析 (2020)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Marry Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [Presentation] アンメットメディカルニーズの高い難治性疾患への挑戦 - ミッションに基づくアカデミア天然物創薬 (2020)
  • Author(s): 首藤 剛、Marry Ann Suico、Devkota Anjana、小澤 享子、三隅 将吾、岸本 直樹、河原 哲平、人羅 勇気、塚本 佐知子、甲斐 広文、菊池 正彦
  • Organizer: 第73回 日本薬理学会西南部会 オンライン学会
• [Presentation] 変異Ⅳ型コラーゲンの輸送・分泌を促進する遺伝性腎疾患Alport症候群の新規治療薬 (2020)
  • Author(s): 桑水流 淳、加世田 将大、三宮 裕也、新納 咲紀、堀園 潤、小山 結実、Mary Ann Suico、首藤 剛、甲斐 広文
  • Organizer: 第15回 トランスポーター研究会年会 オンライン学会
• [Patent(Industrial Property Rights)] 難治性遺伝性腎疾患アルポート症候群の根治療法のための薬剤 (2020)
  • Inventor(s): 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • Industrial Property Rights Holder: 甲斐,首藤,メリーアン,塚本,三隅,河原,人羅,加藤,小谷,荒木
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2020