神経発達障害に起因する精神疾患の機序解明と新規治療基盤の確立

• Project/Area Number: 20K07087
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kinjo Gakuin University (2021-2023); Kyoto Prefectural University of Medicine (2020)
• Principal Investigator: 衣斐 督和 金城学院大学, 薬学部, 准教授 (10336539)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 浅岡 希美 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90826091)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 発達障害 / ASD / 活性酸素種 / NADPHオキシダーゼ / 精神疾患 / NOX1 / 自閉症様行動 / 母体免疫活性化 / 小脳 / プルキンエ細胞 / 神経発達障害

Outline of Research at the Start

高次脳機能障害である精神疾患の可及的速やかな病態解明と新たな治療法の確立が課題となっている。近年、諸種の精神疾患の発症・進展に活性酸素種（ROS）の関与が示されており、触媒サブユニット NOX1 で構成される ROS 産生酵素、NADPH オキシダーゼが種々の精神疾患に共通したROS産生分子ではないかと想定した。これを検証するため、Nox1 遺伝子欠損動物を用い、神経発達障害により引き起こされる精神疾患様行動への NOX1 の関与とその機序を解析する。本研究を通じて、精神疾患の病態に関わる共通の ROS 産生源＝NOX1」という概念と、これら精神疾患の新規治療薬の開発基盤の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

申請者は触媒サブユニット NOX1 で構成される ROS 産生酵素、 NADPH オキシダーゼがストレスによるうつ様行動や不安様行動に関わることを見出し、「NOX1が精神疾患の発症・進展に共通して寄与する ROS 産生源ではないか?」との仮説を検証するため、神経発達障害により引き起こされる自閉症様行動への NOX1 の関与とその機序を解析した。妊娠12.5日目マウスにpoly I:C (3mg/kg) を腹腔内投与することでMIAを作製し、その仔獣において自閉症様行動を惹起させた。polyI:C投与3時間後に母体マウスの血清IL6レベルの著名な増加が認められたが、野生型(WT)およびNOX1欠損マウス(NOX1- KO)で差異は認められず、両遺伝子群で同程度の母体免疫活性化が生じることが示された。しかし、MIAマウスから産まれたWT仔獣(9-11週齢)は社会性行動および協調運動の低下が認められたが、NOX1-KOではこれら行動異常は認められなかった。さらにWTで認められた小脳プルキンエ細胞の脱落はNOX1-KOで有意に抑制された。胎生14.5日目小脳および大脳皮質においてNOX1 mRNAの発現増加が増加したが、NOX1 mRNA発現増加は仔獣(4週齢、11週齢)の小脳および大脳皮質では認められなかった。以上の結果より、polyI:Cを用いたMIAモデルにおいて、胎生期における小脳のNOX1 mRNA発現誘導が仔獣の自閉症様行動と小脳プルキンエ細胞の脱落に関わることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Bortezomib is an effective enhancer for chemical probe-dependent superoxide detection. (2022)
  • Author(s): Matsumoto M, Sawada H, Iwata K, Ibi M, Asaoka N, Katsuyama M, Shintani-Ishida K, Ikegaya H, Takegami S, Umemura A, Yabe-Nishimura C.
  • Journal Title: Front Med (Lausanne) Volume: 9 Pages: 941180-941180
  • DOI: 10.3389/fmed.2022.941180
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Repeated Social Defeat Enhances CaCl2-Induced Abdominal Aortic Aneurysm Expansion by Inhibiting the Early Fibrotic Response via the MAPK-MKP-1 Pathway. (2022)
  • Author(s): Kubota H, Yamada H, Sugimoto T, Wada N, Motoyama S, Saburi M, Miyawaki D, Wakana N, Kami D, Ogata T, Ibi M, Matoba S.
  • Journal Title: Cells Volume: 11 Issue: 4 Pages: 732-732
  • DOI: 10.3390/cells11040732
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] NOX1/NADPH Oxidase Promotes Synaptic Facilitation Induced by Repeated D2 Receptor Stimulation: Involvement in Behavioral Repetition (2021)
  • Author(s): Asaoka Nozomi、Ibi Masakazu、Hatakama Hikari、Nagaoka Koki、Iwata Kazumi、Matsumoto Misaki、Katsuyama Masato、Kaneko Shuji、Yabe-Nishimura Chihiro
  • Journal Title: The Journal of Neuroscience Volume: 41 Issue: 12 Pages: 2780-2794
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2121-20.2021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NOX1/NADPH oxidase is involved in the LPS-induced exacerbation of collagen-induced arthritis (2021)
  • Author(s): Matsumoto M, Liu J, Iwata K, Ibi M, Asaoka N, Zhang X, Katsuyama M, Matsuda M, Nabe T, Scroder K, Yabe-Nishimura C.
  • Journal Title: J Pharmacol Sci Volume: 146 (2) Issue: 2 Pages: 88-97
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.01.009
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Repeated Social Defeat Exaggerates Fibrin-Rich Clot Formation by Enhancing Neutrophil Extracellular Trap Formation via Platelet-Neutrophil Interactions. (2021)
  • Author(s): Sugimoto T, Yamada H, Wada N, Motoyama S, Saburi M, Kubota H, Miyawaki D, Wakana N, Kami D, Ogata T, Ibi M, Matoba S.
  • Journal Title: cells Volume: 10 Issue: 12 Pages: 3344-3344
  • DOI: 10.3390/cells10123344
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Clioquinol inhibits dopamine-beta-hydroxylase secretion and noradrenaline synthesis by affecting the redox status of ATOX1 and copper transport in human neurobla (2021)
  • Author(s): Katsuyama M, Kimura E, Ibi M, Iwata K, Matsumoto M, Asaoka N and Yabe-Nishimura C.
  • Journal Title: Arch Toxicol. Volume: 95 Issue: 1 Pages: 135-148
  • DOI: 10.1007/s00204-020-02894-0
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] NOX1/NADPH oxidase affects the development of autism-like behaviors in a maternal immune activation model. (2021)
  • Author(s): Zhang X, Ibi M, Haga R, Iwata K, Matsumoto M, Asaoka N, Liu J, Katsuyama M and Yabe-Nishimura C.
  • Journal Title: Bochem Biophys Res Commun . Volume: 534 Pages: 59-66
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.070
  • NAID: 130008001324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Social stress increases vulnerability to high-fat diet-induced insulin resistance by enhancing neutrophil elastase activity in adipose tissue. (2020)
  • Author(s): Motoyama S, Yamada H, Yamamoto K, Wakana N, Kikai M, Wada N, Saburi M, Sugimoto T, Kubota H, Miyawaki D, Kami D, Ogata T, Ibi M, Yabe-Nishimura C and Matoba S.
  • Journal Title: Cells Volume: 9 Issue: 4 Pages: 996-996
  • DOI: 10.3390/cells9040996
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 精神疾患様行動を制御するNADPHオキシダーゼ (2022)
  • Author(s): 衣斐督和
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会