Preventive effect of medical gas, hydrogen, on cerebral infarction neuropathy and mechanism of persistent oxidative stress resistance

• Project/Area Number: 20K07133
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 野田 百美 九州大学, 薬学研究院, 准教授 (80127985)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000); Fiscal Year 2022: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 水素ガス / 虚血再灌流障害 / 中大脳動脈梗塞 / ミトコンドリア / エネルギー代謝 / 高速液体クロマトグラフ / コエンザイムQ / 免疫細胞 / 医療ガス / 分子状水素 / 抗酸化ストレス / 神経保護作用 / 電子伝達系

Outline of Research at the Start

酸素（O2）や一酸化窒素（NO）に続き、新しい医療ガスである分子状水素（水素ガス：Ｈ２）について、パーキンソン病モデルに続き、脳梗塞モデルを用いて、生理学、病態生理学、生物物理学的な解析を行い、予防医学におけるＨ２の効能、特に神経保護作用についてそのメカニズムを検証することである。主な検討項目は：
１）脳虚血・再灌流モデルにおけるＨ２の予防効果、２）グレリンを介した胃・脳連関の検討、３）グレリン産生細胞におけるＨ２のグレリンmRNA亢進のメカニズム、４）Ｈ２による抗酸化物質蓄積の解明、である。これらの解明によって、最も小さなガス分子によって医療費削減、健康長寿の延長に貢献できると期待される。

Outline of Annual Research Achievements

卒中・脳梗塞と呼ばれる脳虚血・再灌流障害は、神経細胞体（灰白質）の障害に加え、神経軸索部分（白質）の障害が後遺症に大きく関与している。そこで白質のモデルとして用いたマウス視神経では、予めH2含有飲用水を投与したマウスから摘出した視神経がin vitroで虚血障害抵抗性を示したため、in vivoでも同様に虚血・再灌流による神経障害を予防できるのかを検討した。７日間H2水あるいは水道水（コントロール）を飲ませたマウスを用い、脳梗塞モデルを作成した。脳梗塞モデルは、中大脳動脈(MCA)梗塞９０分後、再灌流を行い、24時間後に脳固定、梗塞巣を染色・観察した。７日間という期間が短かったのか、９０分
という脳梗塞時間が長すぎたのか、H2水とコントロール群で、脳梗塞部位の面積に顕著な差は見られなかった。
酸化ストレス抵抗性のメカニズムをミトコンドリアのレベルで観察するため、Neuro2A細胞株（神経細胞モデル）およびヒト・ミクログリア細胞株（免疫細胞モデル）を用いて、ミトコンドリアを単離し、エネルギー代謝の変化を観察した。キノン（Q）結合チャンバーと呼ばれる場所でＨ２によって電子（e-）およびプロトン（H+）が提供されると仮定すると、キノンの還元型ユビキノールが増えると、電子伝達系が活性化され、ATP産生が亢進するというラット心臓で観察されたことと一致する。細胞をH2あるいはN2（窒素ガス：コントロール）でバブリングした培地で毎日培地交換を行い、その後、ミトコンドリアを単離し、HPLC（高速液体クロマトグラフ）で解析した。その結果、いずれの細胞種でも、H2群でコエンザイムQの増加が観察された。また、免疫細胞では、H2群で細胞数に変化はないものの、ミトコンドリアが減少することがわかった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] 西安交通大学 /ライフサイエンス工学(中国)
• [Int'l Joint Research] 国際医療ガス治療協会(ウクライナ)
• [Int'l Joint Research] シベリア州立医学大学(ロシア連邦)
• [Int'l Joint Research] Int’ｌ Assoc. of Therapists(ウクライナ)
• [Int'l Joint Research] Siberian State Medical University(ロシア連邦)
• [Int'l Joint Research] Xi’an Jiaotong University(中国)
• [Journal Article] 医療ガス水素による脳神経障害抑制効果と持続的酸化ストレス耐性のメカニズム (2022)
  • Author(s): 野田百美
  • Journal Title: 細胞 Volume: 54（3） Pages: 44-46
• [Journal Article] Safflower leaf ameliorates cognitive impairment through moderating excessive astrocyte activation in APP/PS1 mice. (2021)
  • Author(s): Zhang T, Shuangxi Zhang S, Peng Y, Wang Y, Gao P, Hu Y, Wang Z, Noda M, Hiramatsu M, Liu J, and Long J.
  • Journal Title: Food & Function Volume: 15;12(22) Issue: 22 Pages: 11704-11716
  • DOI: 10.1039/d1fo01755a
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] A novel strategy for treating cancer: Understanding the role of Ca2+ signaling from nociceptive TRP channels in regulating cancer progression. (2021)
  • Author(s): Hsu WL, Noda M, Yoshioka T, Ito E.
  • Journal Title: Exploration of Targeted Anti-tumor Therapy Volume: 2:401-15 Pages: 401-415
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Homeostatic and endocrine responses as the basis for systemic therapy with medical gases: ozone, xenon and molecular hydrogen. (2021)
  • Author(s): Nazarov EI, Khlusov IA, Noda M.
  • Journal Title: Medical Gas Research Volume: 11 (4) Issue: 4 Pages: 174-186
  • DOI: 10.4103/2045-9912.318863
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuroprotective and preventative effects of molecular hydrogen. (2021)
  • Author(s): Noda M, Liu J, Long J.
  • Journal Title: Curr. Pharm. Design Volume: 27(5) Issue: 5 Pages: 585-591
  • DOI: 10.2174/1381612826666201019103020
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Hydrogen medicine: A rising star in gas medicine. (2021)
  • Author(s): Du D, Zhao L, Shen M, Noda M, Qin S, Long J, Sun X, and Liu J.
  • Journal Title: Traditional Medicine and Modern Medicine Volume: 3(3) Issue: 03 Pages: 153-161
  • DOI: 10.1142/s2575900020300052
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 甲状腺ホルモンによるグリア細胞の制御 (2021)
  • Author(s): 野田百美
  • Journal Title: 生体の科学【増大特集】脳とからだ Volume: 72(5) Pages: 412-415
• [Journal Article] Homeostatic and endocrine responses as the basis for systemic therapy with medical gases: ozone, xenon and molecular hydrogen (2021)
  • Author(s): Nazarov EI, Khlusov IA, Noda M.
  • Journal Title: Medical Gas Research Volume: -
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of microglia and medical gas therapy for the persistent fatigue after COVID19 (2021)
  • Author(s): Mami Noda
  • Organizer: 第44回日本神経科学会大会・CJK第1回国際会議
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular hydrogen-induced stomach-brain connection and attenuation of stress-induced fatigue. (2021)
  • Author(s): Mami Noda.
  • Organizer: Russian scientific-practical conference with international participation Stress and Human Health（招待講演）（国際学会）
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Hydrogen inhalation for the elderly (2021)
  • Author(s): Mami Noda
  • Organizer: The effect of molecular hydrogen on cardiovascular disease and the elderly
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 視神経における虚血・再灌流後のミエリン・軸索障害とグリアの関与 (2021)
  • Author(s): 野田 百美
  • Organizer: 第126回日本解剖学会・第98回日本生理学会大会 合同大会
  • Invited
• [Presentation] Hydrogen inhalation for the elderly. Seminar: The effect of molecular hydrogen on cardiovascular disease and the elderly. (2021)
  • Author(s): Mami Noda
  • Organizer: Seminar: The effect of molecular hydrogen on cardiovascular disease and the elderly
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Molecular hydrogen-induced stomach-brain connection and attenuation of stress-induced fatigue. (2021)
  • Author(s): Mami Noda
  • Organizer: Russian scientific-practical conference with international participation Stress and Human Health
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 視神経における虚血・再灌流後のミエリン・軸索障害とグリアの関与 (2021)
  • Author(s): 野田 百美
  • Organizer: 第98回日本生理学会大会
• [Presentation] Molecular hydrogen (H2): A preventive and therapeutic medical gas. (2020)
  • Author(s): Mami Noda
  • Organizer: International Medical Congress-Clinical and biological aspects of the use of medical gases
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 病態生理学分野 研究紹介
  • URL: https://seiri.phar.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 神経疾患モデル動物に及ぼす水素分子の効果
  • URL: https://seiri.phar.kyushu-u.ac.jp/