| Project/Area Number |
20K07142
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | siRNA / 葉酸 / 葉酸受容体 / がん / リポソーム / リポプレックス / がん細胞 / がん治療 / ターゲティング |
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| Outline of Research at the Start |
静脈内投与でがん組織に効率よく短鎖二本鎖RNA（siRNA）を送達し、がん増殖抑制効果を誘導できる副作用が少ないsiRNA治療薬を開発するため、がんで高発現している葉酸受容体を標的としたsiRNA送達用の葉酸修飾リポソーム製剤を調製する。血液中ではポリエチレングリコール（PEG）修飾により血球成分との凝集を回避することでリポソーム製剤のがん組織への集積性を改善し、標的がん組織に到達後は葉酸修飾PEG脂質以外のPEG脂質が脱離することで、リポソーム表面に残された葉酸を介してがん細胞内に効率よくsiRNAを導入できる製剤開発を行う。
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| Outline of Final Research Achievements |
In this study, we prepared small interfering RNA (siRNA)/cationic liposome complexes (lipoplexes) modified with folate (FA)-polyethylene glycol-1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine (DSPE) to facilitate their uptake into tumor cells via folate receptor (FR), and with PEG1600-cholesterol (PEG1600-Chol) or PEG2000-chondroitin sulfate conjugate (PEG2000-CS), to enhance their systemic stability. Among the FA-PEG-modified siRNA lipoplexes, 0.5 mol% FA-PEG5000-DSPE-modified lipoplexes with 2.5 mol% PEG2000-CS or PEG1600-Chol (LP-0.5F5/2.5P2-CS and LP-0.5F5/2.5P1.6-CL, respectively) exhibited selective growth inhibition of human nasopharyngeal carcinoma KB cells through transduction with polo-like kinase 1 (PLK1) siRNA. Furthermore, their lipoplexes markedly decreased the accumulation of siRNA in murine lungs after systemic injection. Finally, systemic injection of LP-0.5F5/2.5P2-CS lipoplexes increased accumulation of siRNA in KB tumor xenografts and induced anti-tumor effect.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
siRNAは、配列特異的に遺伝子の発現を抑制できることから、がんに対する創薬開発が期待されているが、静脈内投与でsiRNAをがんに送達することが困難であった。本研究課題で開発した葉酸修飾リポプレックスは、静脈内投与でがん組織にsiRNAを送達できることから、今後、siRNAを用いた新しいがんの治療のためのリポソーム製剤の開発につながるものと期待される。
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