Quantitative Prediction of Oral Drug Absorption by Kinetically Analyzing Gastrointestinal Water Dynamics
| Project/Area Number |
20K07165
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 准教授 (60453833)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | 薬物動態学 / 経口吸収 / 消化管 / 水分 / モデリング＆シミュレーション |
|---|
| Outline of Research at the Start |
従来の薬物吸収性予測手法は、その迅速性と簡便性のために、実際の消化管生理環境を簡略化し過ぎており、近年の複雑構造を有する医薬品候補化合物の吸収性予測に明らかな脆弱性をもたらしている。例えば、薬物吸収過程を規定する膜透過速度やトランスポーター/代謝酵素活性はいずれも消化管内における薬物濃度に依存するが、その吸収動態を考える上で、生理学的な消化管内水分環境が適切に考慮されることはほとんどない。
そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を試みた。
本年度（令和4年度）では、種々薬物に対するin viro、in situおよびin vivo実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度で構築を試みた消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。その結果、3種の薬物（atenolol（受動拡散）、midazolam（CYP3A基質）、talinolol（P-gp基質））による同時最適化から得られたスケーリングファクター（膜透過過程、CYP3Aによる代謝過程およびP-gpによる排泄過程）を用いることで、8種の薬物（metoprolol、ranitidine、triazolam、sildenafil、celiprolol、fexofenadine、verapamilおよびsaquinavir）のアベイラビリティー（BAおよびFaFg）および血漿中濃度推移を良好に予測した。特に、midazolam、talinololおよびverapamilに対してはそれらの非線形吸収動態についても良好に予測した。
以上の結果は、消化管上皮細胞内濃度を正確に予測できていることを示唆しており、本モデルが、非線形吸収動態のみならず、薬物間相互作用など、消化管上皮細胞内濃度が重要となる様々な事象に対して適用拡大できる可能性が考えられた。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度（令和4年度）では、種々薬物に対する薬物動態実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度に構築を試みた新しい薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。これらの検討を含め、全体の研究進展状況は、概ね順調といえる。
ただし、得られた結果および構築したモデルの妥当性については、依然として完全とは言えず、次年度以降でのより詳細なバリデーション解析を行う必要がある。また、本モデルの応用性（非線形吸収動態、薬物間相互作用、薬物-飲食物間相互作用の評価・予測など）についても検討を加える予定である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
本年度（令和4年度）では、種々薬物に対する基礎的な薬物動態実験を行い、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度に構築した消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。
しかし、得られた結果および構築したモデルの妥当性については、本年度での結果からでは、依然として十分とは言えないため、次年度以降も引き続き、より詳細なバリデーション解析を行う予定である。また、本モデルの応用性（非線形吸収動態、薬物間相互作用、薬物-飲食物間相互作用の評価・予測など）についても、順次、検討を加えていく。
|
Report
(3 results)
Research Products
(41 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] SARS coronavirus 3CL protease inhibitors with an electrophilic aryl-ketone warhead2022
Author(s)
S. Konno, K. Kobayashi, M. Senda, Y. Funai, Y. Seki, I. Tamai, L. Schakel, K. Sakata, T. Pillaiyar, A. Taguchi, A. Taniguchi, M. Gutschow, C. Muller, K. Takeuchi, M. Hirohama, A. Kawaguchi, M. Kojima, T. Senda, Y. Shirasaka, W. Kamitani, Y. Hayashi
Organizer
The 36th European and 12th International Peptide Symposium (EPS/IPS)
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
