Quantitative Prediction of Oral Drug Absorption by Kinetically Analyzing Gastrointestinal Water Dynamics
| Project/Area Number |
20K07165
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
|
|---|
| Research Institution | Kanazawa University |
|---|
Principal Investigator |
白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 准教授 (60453833)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
|
| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
|
|---|
| Keywords | 薬物動態学 / 経口吸収 / 消化管 / 水分 / モデリング＆シミュレーション |
|---|
| Outline of Research at the Start |
従来の薬物吸収性予測手法は、その迅速性と簡便性のために、実際の消化管生理環境を簡略化し過ぎており、近年の複雑構造を有する医薬品候補化合物の吸収性予測に明らかな脆弱性をもたらしている。例えば、薬物吸収過程を規定する膜透過速度やトランスポーター/代謝酵素活性はいずれも消化管内における薬物濃度に依存するが、その吸収動態を考える上で、生理学的な消化管内水分環境が適切に考慮されることはほとんどない。
そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究課題では、消化管水分調節機構の定量的解析に基づく生理学的数理モデルの構築とその有用性・発展性に関する検討を試みた。
最終年度（令和5年度）では、昨年度までに構築したILIADモデル（消化管内薬物/水分動態を統合的に解析できる新規生理学的薬物吸収動態モデル）の汎用性・発展性に関する検証を踏まえ、まず、P-gp基質薬talinololの消化管吸収動態に及ぼす放出制御製剤化の影響に関する定量的解析を試みた。その結果、即放性製剤では高い消化管内および上皮細胞内濃度に起因してP-gpが飽和し、その吸収性が亢進している一方で、徐放性製剤では、放出制御に伴う消化管内および上皮細胞内濃度の低下に基づきP-gpが効率的に機能することでその吸収性が低下していることを明らかにした。
さらに、CYP3A4基質薬/阻害薬の消化管内動態を考慮した高精度な消化管DDI評価法の提唱を目指した種々検討を試みた。その結果、高膜透過性CYP3A阻害薬buspironeはその高膜透過性に起因した速やかな吸収が観察され、midazolamの主な吸収部位である消化管上部において、Ki,u値を超える顕著に高い濃度を示すことを明らかにした。一方、低膜透過性CYP3A阻害薬ranitidineでは、その低膜透過性に起因した低い細胞内濃度が観察されることを見出した。本結果より、高精度なDDIリスク評価を施行するためには、各薬物の吸収特性に基づいた消化管内挙動を考慮することが重要であることを明らかにした。
以上より、ILIADモデルの汎用性・有用性として、放出制御製剤設計の最適化や消化管DDIの精密予測などへの応用が可能であることを示した。
|
Report
(4 results)
Research Products
(63 results)
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] SARS coronavirus 3CL protease inhibitors with an electrophilic aryl-ketone warhead2022
Author(s)
S. Konno, K. Kobayashi, M. Senda, Y. Funai, Y. Seki, I. Tamai, L. Schakel, K. Sakata, T. Pillaiyar, A. Taguchi, A. Taniguchi, M. Gutschow, C. Muller, K. Takeuchi, M. Hirohama, A. Kawaguchi, M. Kojima, T. Senda, Y. Shirasaka, W. Kamitani, Y. Hayashi
Organizer
The 36th European and 12th International Peptide Symposium (EPS/IPS)
Related Report
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
