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乳幼児の成熟度と深層学習数理モデルを融合した薬物療法の最適化

Research Project

Project/Area Number 20K07189
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

辻 泰弘  日本大学, 薬学部, 教授 (20644339)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松本 宜明  日本大学, 薬学部, 教授 (10199896)
山本 善裕  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (70452844)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Keywords人工知能 / 数理モデル / 小児 / 深層学習 / 薬物動態 / 薬物治療 / 乳幼児 / 成熟度 / 薬物療法
Outline of Research at the Start

発達・成熟過程に個人差が大きい乳幼児患者における薬物血中濃度・治療効果の変動は、簡単な数理モデル式だけでは説明しきれず、新たな手法の探索が必要である。そこで、深層学習に着目した。深層学習を用いることで、手作業による特徴探索では見つけきれなかったデータの特徴を識別することが可能となる。本研究の目的は、乳幼児患者を対象とした生理学的数理モデル解析を基盤とし、薬物血中濃度・治療効果の経時的な予測に深層学習を応用する手法を開発することである。本研究課題は、乳幼児患者における個別化投与設計の質の向上に貢献すると同時に、深層学習の新たな研究領域開拓に繋がると期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では小児患者を対象として生理学的数理モデル解析を行い、薬物血中濃度・治療効果の経時的な予測に深層学習を応用する手法を開発することである。そこで2つの研究計画を立案した。①深層学習による出力値の判断根拠を明確に説明することが可能なモデルを開発する②小児患者のように利用可能なデータが少ない場合における学習方法を提案する。2020年度は、R2の課題について2つの実験を実施した。
R2-1_機械学習に基づく分類木を用いたリネゾリド誘発血小板減少症予測(終了済み)
R2-2_ビッグデータを用いた2型糖尿病治療薬の併用効果の検証(継続中)
2021年度は、R3の課題について実験を行ったので成果概要を報告する。
R3-1_ディープラーニングによる薬物血中濃度・治療効果の小児個別化モデル(継続中)
本研究の目的は、(1) ニューラルネットワーク (ANN) を経時的な小児薬物動態の予測に応用する手法を開発し、その有用性を評価すること、(2) SHAPを応用することで、解釈可能な透明性のある人工知能モデルを開発することの2つである。ANNによって推定されたCLおよび既報の分布容積および吸収速度定数の値を1次吸収過程を含む1コンパートメントモデルの式に代入し、薬物血中濃度の予測値を算出した。ANNによって出力されたCLに対する各入力値(患者情報)の影響を評価するために、学習済みモデルにKernel SHAPを適用し、SHAP値を算出した。Kernel SHAPの実行には、shap (version 0.36.0) モジュール内のKernelExplainerを使用した。従来のpopPK modelと比較して高い予測精度を示した。また、SHAPを応用しPKパラメータの出力に対する各入力値の貢献度を算出することで、構築したモデルの科学的な妥当性を評価することが可能であった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

COVID19の流行により研究分担者との打ち合わせが実施できず、小児患者のみを対象する臨床試料(血液検体、医療情報)の取得が困難をきわめた。さらに、大学への入構制限もあり、当初の計画通りの実験を完遂することができなかった。そこで2021年度は、深層学習を実際の治療に応用する際に問題点である経時的なデータの解釈可能性の向上と各特徴量(入力値)の貢献度を数値化する手法研究を実施した。モデルの解釈可能性はモデルの予測精度が上がるほど低下する傾向にあり、深層学習だけではなく、近年汎用されているアンサンブル学習や勾配ブースティング法においても問題となっている。そこで、出力に対する各特徴量(入力値)の貢献度を数値化する手法の一つとしてSHAPが提唱されている。SHAPは、協力ゲーム理論におけるshapley値を機械学習における各特徴量の貢献度を算出する手法として拡張したものである。SHAP値を算出することで、どの特徴量が予測値の出力に対して影響が大きいのか、およびその影響の正負を知ることが可能であることを証明した。この成果は学術誌に公表したが、小児患者検体が想定より集積されていない現在の進捗状況は、当初の計画よりやや遅れていると判断した。

Strategy for Future Research Activity

現在小児患者の血液検体および患者情報を集積中であるが、本研究の実施途中で小児患者情報(診療情報)データの欠損値の取り扱いやデータのバラツキをどのように処理するか課題が生じた。そこで2022年度は小児患者情報データの特徴を学習し疑似データを生成する試みまで行う予定である。具体的には以下の取り組みに着手することを計画している。
①Generative Adversarial Networks (GAN)を応用して疑似患者データ生成
②次元削減手法のUMAPを応用して実患者データと疑似患者データの類似具合を可視化
この取り組みは本研究課題の核心である「小児患者のように利用可能なデータが少ない場合における学習方法を提案する。」に直結する成果が得られるものと予想している。

Report

(2 results)
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report

Research Products

(21 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 7 results) Presentation (13 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Development of a simple method for measuring tedizolid concentration in human serum using HPLC with a fluorescent detector2021

    • Author(s)
      Tsuji Yasuhiro、Numajiri Miki、Ogami Chika、Kurosaki Fumihiro、Miyamoto Aoi、Aoyama Takahiko、Kawasuji Hitoshi、Nagaoka Kentaro、Matsumoto Yoshiaki、To Hideto、Yamamoto Yoshihiro
    • Journal Title

      Medicine

      Volume: 100

    • DOI

      10.1097/md.0000000000028127

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Hospital Pharmacometrics for Optimal Individual Administration of Antimicrobial Agents for Anti-methicillin-resistant <i>Staphylococcus aureus</i> Infected Patients2021

    • Author(s)
      Tsuji Yasuhiro
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 44 Issue: 9 Pages: 1174-1183

    • DOI

      10.1248/bpb.b21-00002

    • NAID

      130008082310

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] An artificial neural network?pharmacokinetic model and its interpretation using Shapley additive explanations2021

    • Author(s)
      Ogami Chika、Tsuji Yasuhiro、Seki Hiroto、Kawano Hideaki、To Hideto、Matsumoto Yoshiaki、Hosono Hiroyuki
    • Journal Title

      CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology

      Volume: 10 Pages: 760-768

    • DOI

      10.1002/psp4.12643

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] External Evaluation of Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Linezolid-Induced Thrombocytopenia: The Transferability of Published Models to Different Hospitalized Patients2021

    • Author(s)
      Ogami Chika、Tsuji Yasuhiro、Nishi Yoshifumi、Kawasuji Hitoshi、To Hideto、Yamamoto Yoshihiro
    • Journal Title

      Therapeutic Drug Monitoring

      Volume: 43 Pages: 271-278

    • DOI

      10.1097/ftd.0000000000000816

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Proposal of initial and maintenance dosing regimens with linezolid for renal impairment patients2021

    • Author(s)
      Kawasuji Hitoshi、Tsuji Yasuhiro、Ogami Chika、Kimoto Kou、Ueno Akitoshi、Miyajima Yuki、Kawago Koyomi、Sakamaki Ippei、Yamamoto Yoshihiro
    • Journal Title

      BMC Pharmacology and Toxicology

      Volume: 22

    • DOI

      10.1186/s40360-021-00479-w

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Classification Tree Analysis Based On Machine Learning for Predicting Linezolid-Induced Thrombocytopenia2021

    • Author(s)
      Takahashi Saki、Tsuji Yasuhiro、Kasai Hidefumi、Ogami Chika、Kawasuji Hitoshi、Yamamoto Yoshihiro、To Hideto
    • Journal Title

      Journal of Pharmaceutical Sciences

      Volume: - Pages: 2295-2300

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2021.02.014

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A case of COVID-19 diagnosed with favipiravir-induced drug fever based on a positive drug-induced lymphocyte stimulation test2021

    • Author(s)
      Murai Yushi、Kawasuji Hitoshi、Takegoshi Yusuke、Kaneda Makito、Kimoto Kou、Ueno Akitoshi、Miyajima Yuki、Kawago Koyomi、Fukui Yasutaka、Ogami Chika、Sakamaki Ippei、Tsuji Yasuhiro、Morinaga Yoshitomo、Yamamoto Yoshihiro
    • Journal Title

      International Journal of Infectious Diseases

      Volume: 106 Pages: 33-35

    • DOI

      10.1016/j.ijid.2021.03.048

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Evaluation of the relationship between linezolid exposure and hyponatremia2021

    • Author(s)
      Nishi Yoshifumi、Ogami Chika、Tsuji Yasuhiro、Kawasuji Hitoshi、Yamada Harumi、Kawai Shin、Sakamaki Ippei、To Hideto、Yamamoto Yoshihiro
    • Journal Title

      Journal of Infection and Chemotherapy

      Volume: 27 Pages: 165-171

    • DOI

      10.1016/j.jiac.2020.08.017

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Target concentration intervention strategy for avoiding linezolid-induced thrombocytopenia using machine learning2022

    • Author(s)
      Tsuji Y, Takahashi S, Ogami C, To H
    • Organizer
      21st Asian Conference on Clinical Pharmacy (ACCP) 2022
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      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Classification tree analysis based on machine learning for predicting linezolid-induced thrombocytopenia2021

    • Author(s)
      Takahashi S, Tsuji Y, Ogami C, Kasai H, Kawasuji H, Yamamoto Y, To H
    • Organizer
      3rd Asian Pharmacometrics Network (APN) Symposium 2021
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      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 医療情報データベースを用いた2型糖尿病治療薬に対するメトホルミンの併用効果2021

    • Author(s)
      小野良介、尾上知佳、長谷川千尋、藤秀人、松本宜明、辻泰弘
    • Organizer
      第42回日本臨床薬理学会学術総会
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  • [Presentation] 簡便かつ低濃度域まで測定可能なテジゾリド薬物濃度定量法の開発2021

    • Author(s)
      辻泰弘、尾上知佳、川筋仁史、長岡健太郎、山本善裕
    • Organizer
      第68回日本化学療法学会東日本支部総会
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  • [Presentation] 腎機能障害者におけるリネゾリド初期投与および維持投与量の検討2021

    • Author(s)
      川筋仁史、安河内励、辻泰弘、尾上知佳、竹腰雄祐、兼田磨熙杜、村井佑至、木本鴻、上野亨敏、宮嶋友希、河合暦美、福井康貴、酒巻一平、山本善裕
    • Organizer
      MRSAフォーラム2021
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  • [Presentation] リネゾリド個別化治療に向けたearly-TDMの必要性―機械学習による目標濃度・治療介入日の探索―2021

    • Author(s)
      辻泰弘、高橋早紀、尾上知佳、川筋仁史、藤秀人、山本善裕
    • Organizer
      MRSAフォーラム2021
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  • [Presentation] 臨床応用を目的としたテジゾリド薬物濃度測定系の開発2021

    • Author(s)
      沼尻美樹、尾上知佳、青山隆彦、宮本葵、藤秀人、松本宜明、辻泰弘
    • Organizer
      日本医療薬学会第4回フレッシャーズ・カンファレンス
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  • [Presentation] 各種温度条件下およびタンパク分解酵素阻害薬によるダプトマイシンの安定性2021

    • Author(s)
      外川和子、尾上知佳、藤秀人、松本宜明、辻泰弘
    • Organizer
      日本医療薬学会第4回フレッシャーズ・カンファレンス
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  • [Presentation] COVID-19感染患者における血中Favipiravir濃度の個体間変動2021

    • Author(s)
      辻泰弘、尾上知佳、川筋仁史、山本善裕
    • Organizer
      第69回日本化学療法学会総会
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  • [Presentation] 機械学習に基づくリネゾリド誘発性血小板減少症の予測2021

    • Author(s)
      高橋早紀、辻泰弘、笠井英史、尾上知佳、川筋仁史、山本善裕、藤秀人
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] 人工ニューラルネットワークを応用した薬物血中濃度予測モデルの開発2021

    • Author(s)
      尾上知佳、辻泰弘、関弘翔、細野裕行、松本宜明、藤秀人
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
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  • [Presentation] 識別不能なパラメータの個体間変動は精度良く推定できるのか2020

    • Author(s)
      長谷川千尋、塩見真理、吉次広如、辻泰弘
    • Organizer
      第41回日本臨床薬理学会学術総会
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      2020 Research-status Report
  • [Presentation] リネゾリドの母集団PK/PDモデルの外部評価および投与設計支援ソフトウェアPycsimの開発2020

    • Author(s)
      尾上知佳、辻泰弘、西圭史、山本善裕、藤秀人
    • Organizer
      第41回日本臨床薬理学会学術総会
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      2020 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2022-12-28  

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