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Mechanism of multidrug resistance acquisition by lysosomal membrane protein LAPTM4b

Research Project

Project/Area Number 20K07199
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

Hirota Yuko  九州大学, 薬学研究院, 助教 (50588259)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Keywordsリソソーム / 膜タンパク質 / 抗がん剤 / リソソーム膜タンパク質 / LAPTM4b / 多剤耐性
Outline of Research at the Start

抗がん剤に対する多剤耐性獲得は、がん治療の妨げとなり長年問題視されている。耐性獲得のメカニズムとして、細胞外へ抗がん剤を積極的に排出するP-糖タンパク質などが知られているが、このシステムに依存しない薬剤耐性が存在している。その耐性獲得の要因として、物質分解を担うリソソーム内への抗がん剤の隔離が示唆されている。リソソーム膜タンパク質LAPTM4βは種々のがん細胞に高発現し、近年、その発現レベルが化学療法に対する感受性に関与することが分かってきた。そこで本研究は、LAPTM4βを新たな多剤耐性機構のコア因子として位置づけ、細胞内輸送機序および生理的機能を解明したいと考えている。

Outline of Final Research Achievements

In this study, I investigated whether the lysosomal membrane protein LAPTM4β contributes to anticancer drug resistance. First, I found that LAPTM4β must interact with the adapter protein Eps15 in the trans-Golgi network to be correctly transported to the lysosome. In addition, the nuclear uptake of doxorubicin, an anticancer drug, was decreased in cells overexpressedLAPTM4β, but this effect was counteracted when those cells were treated with verapamil, a P-glycoprotein inhibitor. This suggests that LAPTM4β plays an inhibitory role in doxorubicin uptake and that the mechanism is covalent with P-glycoprotein.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

抗がん剤に対する多剤耐性獲得は、がん治療の妨げとなり長年問題視されてきた。耐性獲得のメカニズムとして、細胞外へ抗がん剤を積極的に 排出するP-糖タンパク質などが知られているが、このシステムに依存しない薬剤耐性が存在している。その耐性獲得の要因として、物質分解を担うリソソーム内への抗がん剤の隔離が示唆されている。そこで、本研究によりリソソーム膜タンパク質LAPTM4βが抗がん剤の排出を正に制御している可能性を示すことができた。今後は、LAPTM4βを新たな多剤耐性機構のコア因子として位置づけ、抗がん剤耐性に対する治療に既存の方法とは異なるアプローチが可能である。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (10 results)

All 2022 2021 2020

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Use of a Baculovirus-Mammalian Cell Expression-System for Expression of Drug-Metabolizing Enzymes: Optimization of Infection With a Focus on Cytochrome P450 3A42022

    • Author(s)
      Miyauchi Yuu、Kimura Akane、Sawai Madoka、Fujimoto Keiko、Hirota Yuko、Tanaka Yoshitaka、Takechi Shinji、Mackenzie Peter I.、Ishii Yuji
    • Journal Title

      Frontiers in Pharmacology

      Volume: 13

    • DOI

      10.3389/fphar.2022.832931

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] LAPTM4α is targeted from the Golgi to late endosomes/lysosomes in a manner dependent on the E3 ubiquitin ligase Nedd4-1 and ESCRT proteins2021

    • Author(s)
      Hirota Yuko、Hayashi Masaharu、Miyauchi Yuu、Ishii Yuji、Tanaka Yoshitaka、Fujimoto Keiko
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 556 Pages: 9-15

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.03.151

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] DAPL1 is a novel regulator of testosterone production in Leydig cells of mouse testis2021

    • Author(s)
      Chen Hong-bin、Pineda Garcia Jorge Carlos、Arizono Shinako、Takeda Tomoki、Li Ren-shi、Hattori Yukiko、Sano Hiroe、Miyauchi Yuu、Hirota Yuko、Tanaka Yoshitaka、Ishii Yuji
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 18532-18532

    • DOI

      10.1038/s41598-021-97961-6

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lysosomal integral membrane protein LGP85 (LIMP-2) is ubiquitinated at the N-terminal cytoplasmic domain2020

    • Author(s)
      Fujimoto Keiko、Uchida Shotaro、Amen Riham N.S.、Ishii Yuji、Tanaka Yoshitaka、Hirota Yuko
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 524 Issue: 2 Pages: 424-430

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.01.095

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] HM1.24/BST-2 is constitutively poly-ubiquitinated at the N-terminal amino acid in the cytoplasmic domain2020

    • Author(s)
      Fujimoto Keiko、Nakashima Sanae、Uchida Shotaro、Amen Riham N.S.、Ishii Yuji、Hirota Yuko、Tanaka Yoshitaka
    • Journal Title

      Biochemistry and Biophysics Reports

      Volume: 23 Pages: 100784-100784

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2020.100784

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The carboxyl-terminal di-lysine motif is essential for catalytic activity of UDP-glucuronosyltransferase 1A92020

    • Author(s)
      Miyauchi Yuu、Kurohara Ken、Kimura Akane、Esaki Madoka、Fujimoto Keiko、Hirota Yuko、Takechi Shinji、Mackenzie Peter I.、Ishii Yuji、Tanaka Yoshitaka
    • Journal Title

      Drug Metabolism and Pharmacokinetics

      Volume: 35 Issue: 5 Pages: 466-474

    • DOI

      10.1016/j.dmpk.2020.07.006

    • NAID

      50014592888

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Death associated protein-like 1 (DAPL1) の特性検討:細胞内局在およびテストステロン産生調節作用2022

    • Author(s)
      陳 宏斌、有園 詩奈子、廣田 有子、宮内 優、田中 嘉孝、石井 祐次
    • Organizer
      日本薬学会 第142年会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ESCRT非依存的分解経路によるLAPTM4αの細胞内動態2022

    • Author(s)
      津森 良士、河野 佑輔、藤本 景子、石井 祐次、田中 嘉孝、廣田 有子
    • Organizer
      第74回日本細胞生物学会大会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ESCRTタンパク質Hrsによるリソソーム膜タンパク質LAPTMαの細胞内輸送制御機構2021

    • Author(s)
      河野 祐輔、藤本 景子、石井 祐次、田中 嘉孝、廣田 有子
    • Organizer
      第73回日本細胞生物学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 新規シトクロムP450 3A4 発現系の構築:バキュロウイルスを用いた COS-1細胞における過剰発現2021

    • Author(s)
      宮内 優、木村 茜、江﨑 円香、藤本 景子、廣田 有子、武知 進士、石井 祐次、田中 嘉孝
    • Organizer
      日本薬学会 第141年回
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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