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Establishment of a physiologically-based pharmacokinetic model through the analyses of pharmacokinetic mechanisms of endogenous hepatic OATP substrates

Research Project

Project/Area Number 20K07209
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
Research InstitutionYokohama College of Pharmacy

Principal Investigator

Yoshikado Takashi  横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (70535096)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 杉山 雄一  国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (80090471)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywords薬物相互作用 / トランスポーター / 内因性化合物 / 生理学的薬物速度論モデル / バイオマーカー / 内在性基質
Outline of Research at the Start

肝臓に発現するOATP1B1/1B3 はアニオン性薬物の肝取り込みを担っており、多くの薬物相互作用に関与することから重要である。OATP1B内在性基質は薬物相互作用を予測するためのバイオマーカーとなり得る。本研究ではコプロポルフィリン(CPs)に着目し、生理学的薬物速度論モデルを用いてDDIを予測する方法論を確立する。CPsの生合成にもたらす薬物の影響、分子種(CP-IおよびCP-III)間の体内動態の違い、排出トランスポーター(MRP2等)の寄与等を明らかにすることで、精緻なモデルを構築し、薬物相互作用の予測の精度を高める。

Outline of Final Research Achievements

OATP1B1/1B3, expressed in the liver, are responsible for the hepatic uptake of anionic drugs and are involved in numerous drug-drug interactions (DDIs). Considering that endogenous substrates of OATP1B can serve as biomarkers for predicting DDIs, we focused on one such substrate, coproporphyrin (CPs), and developed a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model. This model takes into account differences in the pharmacokinetics between CP molecular species (CP-I and CP-III) and the contributions of efflux transporters (such as MRP2). Using this refined PBPK model, we established a methodology to quantitatively analyze the impact of OATP1B inhibitors and predict DDIs.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

OATP1B内在性基質としてのCPsは、①感受性、②特異性、③最小限の日内変動の観点で、最も有用なOATP1B内在性基質の一つとして考えられてきたが、多くは相関関係による議論がなされてきた。本研究でCPsの体内動態メカニズムに基づいたPBPKモデルを構築することで、精度の高い予測が可能になったことに学術的意義が存在する。また、信頼性の高いPBPKモデルを国内外で初めて確立し、革新的なDDI予測システムの構築に繋げたことにより、社会的にも意義のある研究成果が得られたと考えられる。

Report

(5 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (23 results)

All 2024 2023 2022 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (21 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 12 results)

  • [Journal Article] Cluster Gauss-Newton method analyses of PBPK model parameter combinations of coproporphyrin-I based on OATP1B-mediated rifampicin interaction studies.2022

    • Author(s)
      Yoshikado T, Aoki Y, Mochizuki T, Rodrigues AD, Chiba K, Kusuhara H, Sugiyama Y.
    • Journal Title

      CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.

      Volume: 11 Issue: 10 Pages: 1341-1357

    • DOI

      10.1002/psp4.12849

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Physiologically-based pharmacokinetic model-based translation of OATP1B-mediated drug-drug interactions from coproporphyrin I to probe drugs2022

    • Author(s)
      Mochizuki T, Aoki Y, Yoshikado T, Yoshida K, Lai Y, Hirabayashi H, Yamaura Y, Rockich K, Taskar K, Takashima T, Chu X, Zamek-Gliszczynski MJ, Mao J, Maeda K, Furihata K, Sugiyama Y, Kusuhara H.
    • Journal Title

      Clin Transl Sci.

      Volume: Online ahead of print Issue: 6 Pages: 1519-1531

    • DOI

      10.1111/cts.13272

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mrp2欠損ラットを用いたOATP1Bs内在性基質のPBPKモデル解析2024

    • Author(s)
      友田 有加菜, 吉門 崇, 永田 莞奈, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] OATP1B内在性基質コプロポルフィリンI体内動態の生理学的速度論モデル解析:ヒトとカニクザルの比較2024

    • Author(s)
      葛西 航貴, 吉門 崇, 友田 有加菜, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] DPP-4体内分布とDPP-4介在性再吸収メカニズムに着目したシタグリプチン非線形体内動態のPBPKモデル解析2024

    • Author(s)
      鈴木 優樹, 吉門 崇, 中村 亮, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] DPP-4阻害薬ビルダグリプチン非線形体内動態の生理学的薬物速度論モデリング2024

    • Author(s)
      榎本 和輝, 吉門 崇, 中村 亮, 岡田 賢二, 岡 美佳子, 千葉 康司
    • Organizer
      日本薬学会第144年会,3月,横浜
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Comprehensive PBPK analyses of coproporphyrin I, an endogenous substrate of hepatic OATP1B, by using a cluster Gauss-Newton method2023

    • Author(s)
      Takashi Yoshikado
    • Organizer
      23rd ICCP450/38th JSSX International Joint Meeting, September, Shizuoka
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Comprehensive analyses of DPP-4-mediated linagliptin nonlinear pharmacokinetics in human and rodents by PBPK modeling combined with a cluster Gauss-Newton method2023

    • Author(s)
      Ryo Nakamura, Takashi Yoshikado, Kazuki Enomoto, Kan Torigoe, Koji Chiba
    • Organizer
      23rd ICCP450/38th JSSX International Joint Meeting, September, Shizuoka
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 内因性化合物の生理学的速度論モデル解析に基づいた薬物相互作用予測法の開発2023

    • Author(s)
      吉門 崇
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会,5月, 名古屋
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] PBPKモデル解析におけるクラスターガウスニュートン法の活用は複雑な体内動態を示す薬物・内因性化合物の研究に役立つか2023

    • Author(s)
      吉門 崇
    • Organizer
      薬物動態談話会第46年会,11月,浜松
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      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] リナグリプチンの複雑なヒト非線形体内動態を説明可能な生理学的薬物速度論モデルパラメータの網羅的探索-クラスターガウスニュートン法の活用2023

    • Author(s)
      中村 亮,吉門 崇,原野華帆,榎本和輝,鳥越 寛,千葉康司
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会,5月,名古屋
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] ラット臓器内リナグリプチン濃度に基づいたDPP-4のPBPKモデル解析2023

    • Author(s)
      榎本和輝,吉門 崇,中村 亮,原野華帆,岡田賢二,岡 美佳子,千葉康司
    • Organizer
      日本薬剤学会第38年会,5月,名古屋
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝トランスポーターを介した薬物相互作用のバイオマーカーを用いた予測―新しい計算科学に基づいた生理学的薬物速度論モデル構築による予測法の提案2022

    • Author(s)
      吉門崇
    • Organizer
      日本薬剤学会第37年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Proposals for predicting drug efficacy/safety based on the estimation of intracellular concentrations; from the perspective of in vitro experiments- and modeling-based pharmacokinetic analyses2022

    • Author(s)
      Takashi Yoshikado
    • Organizer
      37th JSSX Annual Meeting
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      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 肝OATP1B内在性基質であるコプロポルフィリンIの体内動態解析―PBPKモデルを用いた包括的解析2022

    • Author(s)
      葛西 航貴,吉門 崇,千葉 康司
    • Organizer
      第43回日本臨床薬理学会学術総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 薬物相互作用のPBPKモデリングに基づいた解析; トランスポーター内在性基質は予測精度を改善するために役立つか?2022

    • Author(s)
      吉門崇
    • Organizer
      日本薬学会第142年会、オンライン
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      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ATP1B内在性基質コプロポルフィリンIと阻害薬リファンピシンとの相互作用解析 ~生理学的薬物速度論モデルとクラスターガウスニュートン法の活用~2021

    • Author(s)
      吉門崇、青木康憲、望月達貴、千葉康司、楠原洋之、杉山雄一
    • Organizer
      日本薬剤学会 第36年会、オンライン
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      2021 Research-status Report
  • [Presentation] ヒトC型肝炎治療薬グラゾプレビルの非線形薬物動態解析; Middle-out解析の重要性2021

    • Author(s)
      吉門崇
    • Organizer
      CBI学会 第425研究講演会、オンライン
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      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] トランスポーター内在性基質のPBPKモデリングに基づいた薬物相互作用リスクの定量的予測2021

    • Author(s)
      吉門崇
    • Organizer
      第25回 薬物動態談話会セミナー、オンライン
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    • Invited
  • [Presentation] 生理学的薬物速度論解析の現在地; 新しい計算機科学との融合2021

    • Author(s)
      吉門崇
    • Organizer
      第65回 日本薬学会関東支部大会、オンライン
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      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] Global parameter estimation for the physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model of coproporphyrin I, an endogenous substrate for hepatic OATP1B, by Cluster Gauss-Newton method2021

    • Author(s)
      Takashi Yoshikado, Yasunori Aoki, Tatsuki Mochizuki, Koji Chiba, Hiroyuki Kusuhara, and Yuichi Sugiyama
    • Organizer
      36th JSSX Annual Meeting, online
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      2021 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 肝OATP内在性基質コプロポルフィリンIをバイオ マーカーとして用いた薬物相互作用の予測: PBPKモデルを用いた定量的アプローチの例2021

    • Author(s)
      吉門崇
    • Organizer
      第42回 日本臨床薬理学会学術総会、仙台
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    • Invited
  • [Presentation] 薬物相互作用のメカニズムに基づいた定量的解析:OATP基質薬(プローブ)および内在性基質の活用2020

    • Author(s)
      吉門崇
    • Organizer
      第30回日本医療薬学会年会, 11月, オンライン
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    • Invited

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Published: 2020-04-28   Modified: 2025-01-30  

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