| Project/Area Number |
20K07209
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉山 雄一 国立研究開発法人理化学研究所, 科技ハブ産連本部, 特別招聘研究員 (80090471)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 薬物相互作用 / トランスポーター / 内因性化合物 / 生理学的薬物速度論モデル / バイオマーカー / 内在性基質 |
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| Outline of Research at the Start |
肝臓に発現するOATP1B1/1B3 はアニオン性薬物の肝取り込みを担っており、多くの薬物相互作用に関与することから重要である。OATP1B内在性基質は薬物相互作用を予測するためのバイオマーカーとなり得る。本研究ではコプロポルフィリン（CPs）に着目し、生理学的薬物速度論モデルを用いてDDIを予測する方法論を確立する。CPsの生合成にもたらす薬物の影響、分子種（CP-IおよびCP-III）間の体内動態の違い、排出トランスポーター（MRP2等）の寄与等を明らかにすることで、精緻なモデルを構築し、薬物相互作用の予測の精度を高める。
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| Outline of Final Research Achievements |
OATP1B1/1B3, expressed in the liver, are responsible for the hepatic uptake of anionic drugs and are involved in numerous drug-drug interactions (DDIs). Considering that endogenous substrates of OATP1B can serve as biomarkers for predicting DDIs, we focused on one such substrate, coproporphyrin (CPs), and developed a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model. This model takes into account differences in the pharmacokinetics between CP molecular species (CP-I and CP-III) and the contributions of efflux transporters (such as MRP2). Using this refined PBPK model, we established a methodology to quantitatively analyze the impact of OATP1B inhibitors and predict DDIs.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
OATP1B内在性基質としてのCPsは、①感受性、②特異性、③最小限の日内変動の観点で、最も有用なOATP1B内在性基質の一つとして考えられてきたが、多くは相関関係による議論がなされてきた。本研究でCPsの体内動態メカニズムに基づいたPBPKモデルを構築することで、精度の高い予測が可能になったことに学術的意義が存在する。また、信頼性の高いPBPKモデルを国内外で初めて確立し、革新的なDDI予測システムの構築に繋げたことにより、社会的にも意義のある研究成果が得られたと考えられる。
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