抗がん薬の作用メカニズムにおけるPARPと活性酸素シグナル伝達機構の解明
Project/Area Number |
20K07210
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
|
Research Institution | Kinjo Gakuin University |
Principal Investigator |
水谷 秀樹 金城学院大学, 薬学部, 教授 (80397504)
|
Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,860,000 (Direct Cost: ¥2,200,000、Indirect Cost: ¥660,000)
|
Keywords | PARP阻害薬 / 抗がん薬 / アントラサイクリン系抗がん薬 / 活性酸素種 / アポトーシス / 過酸化水素 / ミトコンドリア / PARP / 活性酸素 / シグナル伝達 |
Outline of Research at the Start |
PARP (poly ADP ribose polymerase) は細胞内酵素であり、損傷したDNA鎖を修復する。このPARPを分子標的とするPARP阻害薬の有用性が確認され、がん治療薬として用いられている。通常、PARP阻害薬は特定のDNA修復異常を示すがんに有効であるが、PARP阻害薬と従来の抗がん薬との併用も有効であると考えられている。しかしながら、抗がん薬のPARP阻害薬併用時の詳細な機構は明らかでない。これまでに申請者は抗がん薬によるPARPを介した活性酸素種 (ROS) の生成を明らかにしてきた。そこで、本研究では抗がん薬の作用機序におけるPARPとROS、抗がん薬とPARP阻害薬との関係を明らかにすることで、抗がん薬の作用メカニズムを解明する。
|
Outline of Annual Research Achievements |
PARP (poly ADP ribose polymerase) は、損傷したDNA鎖を修復する酵素である。PARPを分子標的とするPARP阻害薬の有用性が、がん治療において確認されている。PARP阻害薬は従来の抗がん薬と比べ副作用が少ない。PARP阻害薬は特定のDNA修復異常を示すがんに有効であるが、PARP阻害薬と従来の抗がん薬との併用も有効であると考えており、抗がん薬の作用機序におけるPARPと活性酸素種 (ROS)、並びに抗がん薬とPARP阻害薬との関係を解明することが目的である。今年度は、抗がん薬としてのDoxorubicin (DOX)を用い、DOXの細胞毒性に対するPARP阻害薬の影響を検討した。 PARP阻害薬としてOlaparibを用い、細胞としてヒト前骨髄性白血病細胞HL-60を使用した。細胞生存率はトリパンブルーを用い、Countess Automated Cell Counter (Invitrogen) で測定した。細胞死のマーカーとして、蛍光顕微鏡(EVOS FLoid Imaging System, Invitrogen)でのヘキスト33342によるクロマチン凝縮、Tali Image-Based Cytometer (Invitrogen)による細胞サイズとミトコンドリア膜電位を測定した。 DOX(濃度:0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1.0 μM;反応時間:24 h)は、HL-60細胞に対し細胞生存率を低下させ、この低下はOlaparibにより増強された。また、DOXによるミトコンドリア膜電位の低下もOlaparibによって増強された。一方、クロマチン凝縮、細胞サイズの低下については、Olaparibにより抑制された。DOXの細胞毒性は、Olaparibにより増強が見られたが、相反するデータもあり、さらなる検討が必要である。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
今年度は、昨年度の研究進行の遅れ(新型コロナウイルス感染症蔓延のため)を十分に取り戻すことができなかった。また、学会がオンライン開催となり、旅費が不要になった。 次年度では、実施できなかった実験の試薬や器材の購入、さらに学会にも出席する予定である。
|
Strategy for Future Research Activity |
今年度は、PARP阻害薬としてOlaparibを使用し、抗がん薬としてDoxorubicin を用いたが、次年度では他の薬物も使用したい。また、結果がまとまり次第、論文投稿も行いたい。
|
Report
(3 results)
Research Products
(21 results)
-
-
-
-
[Journal Article] Characterization of Zinc(II) Complex of 1,4,7,10-Tetrazacyclododecane and Deprotonated 5-Fluorouracil (FU) in Crystalline/Solution States and Evaluation of Anticancer Activity: Approach for Improving the Anticancer Activity of FU2023
Author(s)
Yoshimi Ichimaru, Koichi Kato, Rina Nakatani, Kirara Sugiura, Hideki Mizutani, Emiko Kinoshita-Kikuta, Tohru Koike, Wanchun Jin, Masanori Imai, Hiromasa Kurosaki
-
Journal Title
Inorganic Chemistry Communications
Volume: 147
Pages: 110221-110221
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
[Journal Article] Idarubicin, an Anthracycline, Induces Oxidative DNA Damage in the Presence of Copper (II).2020
Author(s)
Mizutani H, Shiga C, Imai M, Ikemura K, Kitamura Y, Ohta K, Miyazawa D, Sakanashi M, Tahira T, Maeda T, Hiraku Y, Kawanishi S.
-
Journal Title
Anticancer Research
Volume: 40
Issue: 10
Pages: 5399-5404
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Book] 図解 腫瘍薬学2020
Author(s)
水谷秀樹 他
Total Pages
677
Publisher
南山堂
ISBN
9784525721619
Related Report
-
-
-