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小胞体を起点とした脂質代謝-シグナル伝達クロストークの分子解剖学的解析

Research Project

Project/Area Number 20K07239
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48010:Anatomy-related
Research InstitutionYamagata University

Principal Investigator

中野 知之  山形大学, 医学部, 准教授 (00333948)

Project Period (FY) 2020-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsジアシルグリセロールキナーゼ / 脂肪組織 / 小胞体 / 高脂肪食 / 脂質代謝 / 細胞内情報伝達系 / 脂肪滴 / 脂質合成・分解
Outline of Research at the Start

脂質は小胞体で合成され、小胞体から出芽する脂肪滴に貯蔵される。脂肪滴において、脂質はトリグリセリド(TG)として貯蔵され、必要に応じて脂肪酸を遊離し、エネルギー源として利用される。よって、小胞体-脂肪滴は脂質代謝の主たる場として知られる。TGの代謝産物であるジアシルグリセロール(DG)は、二次伝達物質としても機能する。したがってDGは、脂質代謝と細胞内情報伝達のハブとして考えられる。本研究では、DGのリン酸化酵素DGキナーゼに注目し、小胞体-脂肪滴におけるDGを介した脂質代謝と細胞内情報伝達系のクロストークを解析する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、ジアシルグリセロール(DG)をリン酸化してフォスファチジンに変換するDGキナーゼ(DGK)に注目している。DGはまたトリグリセリド(TG)合成の中間産物でもあり、よってDGKはDG代謝を介したエネルギー代謝と細胞内シグナリングの両方を制御すると考えられている。DGKは12種のアイソザイムからなる酵素ファミリーを形成し、各々が異なる細胞内局在を示す。DGKアイソザイムのうち、本研究で注目しているε型DGK(DGKε)は小胞体に局在する。小胞体は脂質合成の場であり、本研究では、DGKεについて、生体内における主な脂質貯蔵部位である脂肪組織での解析を行ってきた。これまで本研究では、野生型およびDGKε遺伝子欠損(KO)マウスを高脂肪食180日給餌する実験を行ってきたが、本年度は40日の短期間給餌実験を行い、各種脂肪組織(内臓脂肪、皮下脂肪および褐色脂肪)の解析を追加し、見出された組織学的変化や脂質代謝関連分子のタンパク発現の変化を、第69回日本解剖学会東北北海道支部大会およびキーストーンシンポジウム(Obesity: Causes and Consequences )で発表し、論文として公表した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

研究開始当初に生じたCOVID-19感染症の影響による教育カリキュラムの変更への対応で、研究進行の遅れが生じた。その後、KOマウスの供給が追い付かず、計画遂行が遅れていたが、本年度は高脂肪食40日給餌条件の解析を行い興味深い知見を得ることができた。本年度行った解析の結果、DGKε-KOマウスにおいては、通常は多胞性脂肪滴を有する褐色脂肪組織に、単胞性脂肪滴を有する細胞が検出された。褐色脂肪マーカーであるuncoupling protein 1(UCP1)抗体を用いた免疫組織化学解析の結果、単胞性細胞はUCP1免疫陽性反応を示すことから、白色化した褐色脂肪細胞であることが明らかとなった。この時、TG分解酵素ATGL(Adipose Triglyceride Lipase)の発現はやや増加していた。白色化は褐色脂肪細胞の機能不全を示唆することから、DGKε欠損褐色脂肪は高脂肪食負荷に対して脆弱である可能性が考えられた。一方、白色脂肪組織からなる皮下脂肪においては、DGKε-KOマウスにおいてATGL発現が増加するものの、野生型とDGKε-KOマウスの間に明らかな組織学的変化は検出されなかった。本年度は、本研究期間中に参加できなかった国際学会に参加し、本研究の結果の一部を発表することができた。
今後の推進方策

Strategy for Future Research Activity

本研究プロジェクトでは、種々の脂肪組織(内臓脂肪、皮下脂肪および褐色脂肪)の解析を行い興味深い知見を得てきた。しかし、代謝臓器として重要な役割を果たす肝臓の解析が十分でなく、研究計画最終年の令和6年度は、高脂肪食負荷モデルの肝臓の解析を行う予定である。

Report

(4 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Ablation of diacylglycerol kinase ε promotes whitening of brown adipose tissue under high fat diet feeding2024

    • Author(s)
      Nakano Tomoyuki、Suzuki Ayako、Goto Kaoru
    • Journal Title

      Advances in Biological Regulation

      Volume: 91 Pages: 100994-100994

    • DOI

      10.1016/j.jbior.2023.100994

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ablation of <scp>DGK</scp>α facilitates α‐smooth muscle actin expression via the Smad and <scp>PKC</scp>δ signaling pathways during the acute phase of <scp>CCl<sub>4</sub></scp>‐induced hepatic injury2023

    • Author(s)
      Seino Keiko、Nakano Tomoyuki、Tanaka Toshiaki、Hozumi Yasukazu、Topham Matthew K.、Goto Kaoru、Iseki Ken
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 14 Issue: 2 Pages: 300-308

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13749

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Diacylglycerol Kinase ε in Adipose Tissues: A Crosstalk Between Signal Transduction and Energy Metabolism2022

    • Author(s)
      Nakano Tomoyuki、Goto Kaoru
    • Journal Title

      Frontiers in Physiology

      Volume: 13 Pages: 815085-815085

    • DOI

      10.3389/fphys.2022.815085

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Immunocytochemical Analysis of DGKη in Cultured Cells Using a Monoclonal Antibody DhMab-42021

    • Author(s)
      Nakano Tomoyuki、Tanaka Toshiaki、Sakane Fumio、Kaneko Mika K.、Kato Yukinari、Goto Kaoru
    • Journal Title

      Monoclonal Antibodies in Immunodiagnosis and Immunotherapy

      Volume: 40 Issue: 6 Pages: 261-265

    • DOI

      10.1089/mab.2021.0034

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] DGK-deficient mice concurrently exhibit whitening and beiging in adipose tissues during the course of high fat diet feeding2024

    • Author(s)
      Nakano T. and Goto
    • Organizer
      Obesity: Causes and Consequences (X4) in Keystone symposia
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DGKε欠損マウスに認められる脂肪組織の変化2023

    • Author(s)
      中野知之、鈴木亜也子、後藤 薫
    • Organizer
      第69回日本解剖学会東北・北海道連合支部学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 脂質代謝を介した脂肪組織の機能制御:エネルギー代謝から体温調節まで2023

    • Author(s)
      中野知之、後藤 薫
    • Organizer
      第128回日本解剖学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] ε型DGKの欠損はLPS-NFkBシグナルを介した酸化ストレスを軽減する2023

    • Author(s)
      小澤昌子、中野知之、伊関 憲、後藤 薫
    • Organizer
      第128回日本解剖学会総会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] DGKε欠損はNFκB経路を抑制しエンドトキシンへの耐性をもたらす2022

    • Author(s)
      小澤昌子、中野知之、伊関 憲、後藤 薫
    • Organizer
      第127回日本解剖学会総会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-12-25  

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