Numerical analyses of the complex pathogenesis for hereditary tachy-/brady-arrhythmias due to TRPM4 channel mutations
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20K07269
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48020:Physiology-related
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| Research Institution | Fukuoka University |
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Principal Investigator |
井上 隆司 福岡大学, 公私立大学の部局等, 研究特任教授 (30232573)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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| Keywords | TRPM4チャネル / 遺伝性心不整脈 / 興奮伝導障害 / 電気生理学 / 数理モデルシミュレーション / TRP channel / hereditary arrhythmia / conduction failure / electrophysiology / computer simulation |
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| Outline of Research at the Start |
Brugada症候群等のリエントリーに起因する致死的不整脈を認める不整脈疾患の中には、しばしば房室伝導障害等の徐脈性不整脈と共通した遺伝子変異を有するものが同定されている。従って、その病態形成には、心臓興奮の生成・伝導に関わるイオンチャネルの機能喪失・亢進といった二分法的な説明では理解困難な、複雑かつ動的な時空間的相互作用の関与が強く示唆される。本研究では、電気生理学的手法と数理モデルによるシミュレーションを組みわせることによって、なぜ一見共通した遺伝子変異が複雑な臨床像を示す不整脈を引きおこしえるのか、その病態形成機序の一端を統合的に理解することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）TRPM4チャネルQ854R変異体のゲーティング数理モデルを精緻化し詳細な検討を行った結果、（a）電位に依存した「閉状態→開状態」の遷移が、静止Ca2+濃度付近で既に異常に亢進しており、Ca2＋濃度増加の影響を殆ど受けないこと（すなわちCa2＋依存性の見かけ上の消失）、(b)「開状態→閉状態」の遷移は静止Ca2+濃度付近で著しく減速しており、高度なCa2＋濃度増加によって漸く正常の遷移速度に復帰すること（すなわちCa2＋感受性の見かけ上の減弱）が明らかになった。更に、TRPM4分子モデルによる構造解析から、S2-S3ヘリックス部のQ854変異で引き起こされる構造変化が、細胞質からCa2+結合ポケットへのCa2+のアクセスを促進する（すなわちTRPM4チャネルのCa2＋結合部位は静止状態のCa2＋で高度に飽和している）可能性が示唆され、これが（a）、（b）のゲーティング変化を説明する分子機序として有望であると考えられた。
（２）TRPM4変異の不整脈性評価を行うための多階層モデルの計算負荷・誤差を軽減することを究極の目的として、完全畳み込みニューラルネットワーク（FCNN）を用いた深層学習による単一細胞活動電位のシミュレーション手法の開発に着手した。予備的な結果として、Hodgkin-Huxleyタイプの活動電位を高い精度で再現することができた。（会津大学朱博士との共同研究）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Q854R変異体による詳細なゲーティング解析と分子構造モデルによる解析によって、その不整脈性変化を引き起こす分子基盤を推定できた。また、多数の連立微分方程式に基づいた計算負荷・誤差の大きな単一細胞活動電位モデルを、FCNNを用いた深層学習モデルによって代替するための展望が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ゲーティング解析と分子構造解析から示唆された、Q854R変異による催不整脈性ゲーティング変化の分子機序を確証するため、Q854や近接するアミノ酸残基について、系統的変異の導入などによる機能解析を行う。
深層学習モデルを用いたアプローチを、既存のより包括的単一細胞モデルへと拡張する方法を探索する。
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Report
(4 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Substantial involvement of TRPM7 inhibition in the therapeutic effect of Ophiocordyceps sinensis on pulmonary hypertension.2021
Author(s)
Hiraishi K, Kurahara LH, Feng J, Yamamura A, Cui Y, Yahiro E, Yokomise H, Go T, Ishikawa K, Yokota N, Fujiwara A, Onitsuka M, Abe K, Ohga S, Satoh T, Okada Y, Yue L, Inoue R, Hirano K.
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Journal Title
Translational Research
Volume: in press
Pages: 00054-2
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] SGLT2 inhibitor ipragliflozin attenuates breast cancer cell proliferation2020
Author(s)
Komatsu Shiho、Nomiyama Takashi、Numata Tomohiro、Kawanami Takako、Hamaguchi Yuriko、Iwaya Chikayo、Horikawa Tsuyoshi、Fujimura-Tanaka Yuki、Hamanoue Nobuya、Motonaga Ryoko、Tanabe Makito、Inoue Ryuji、Yanase Toshihiko、Kawanami Daiji
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Journal Title
Endocrine Journal
Volume: 67
Issue: 1
Pages: 99-106
DOI
NAID
ISSN
0918-8959, 1348-4540
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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