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Analyses of induction mechanisms underlying steroid-resistant asthma by focusing on "Epimmunome"

Research Project

Project/Area Number 20K07301
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 48030:Pharmacology-related
Research InstitutionSetsunan University

Principal Investigator

Nabe Takeshi  摂南大学, 薬学部, 教授 (40228078)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松田 将也  摂南大学, 薬学部, 助教 (30783005)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywordsステロイド抵抗性 / 喘息 / ILC2 / 上皮細胞 / TSLP / JAK / STAT / アポトーシス / IL-33 / 自然リンパ球 / 好酸球 / IL-5 / STAT5 / グルココルチコイド / ステロイド抵抗性喘息 / エピイムノーム / 2型自然リンパ球
Outline of Research at the Start

気管支喘息の治療には吸入ステロイド薬が繁用されているが、5~10%の喘息患者はステロイド薬が効かない。また、他に有効な薬物もなく重症喘息に陥る。ステロイド薬が効かない喘息患者の多くは、もともと効かないのではなく、重症化することによって効かなくなるように変化するものと考えられる。本研究では、喘息のマウスモデルを用い、「ステロイド薬が効かなくなる喘息に変化する機序」を明らかにする。本研究の成果により、ステロイド薬が効かない患者を効くように変化させることができたり、あるいはステロイドに効かない喘息に有効な新しい薬物を開発することができる。

Outline of Final Research Achievements

A certain population (5-10%) of asthma patients are known to be resistant to steroid therapy. Mechanisms underlying the induction of steroid resistance have been unclear. Purpose of this study was to elucidate changes in ILC2 to "pathogenic ILC2" by epi-immunome mechanisms (interaction mechanisms between immune cells and epithelial cells) in the induction of steroid-resistant asthma. It was found that IL-5-hyper-producing "pathogenic ILC2" appeared in the lung of a steroid-resistant asthma model. The pathogenic ILC2 highly expressed receptors of an epithelium-derived cytokine TSLP, its down-stream intracellular signaling molecule STAT5a and anti-apoptotic factor cIAPs. Additionally, an in vitro system of epithelium-derived cytokine-induced steroid resistance in ILC2 was established.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

上皮細胞と2型自然リンパ球(ILC2)との相互作用により、pathogenic ILC2が出現すること、またそのフェノタイプを明らかにしたのは本研究が初めてである。さらに、本細胞において、アポトーシス阻害遺伝子cIAPsの発現が増強したことも初めての知見であり、それらの発現機序の解明によりステロイド抵抗性誘導の本質に迫ることができる。
本研究の成果により、ステロイド抵抗性喘息の新規治療薬創製における標的分子の候補が明らかとなった。また、ステロイド抵抗性は喘息以外の慢性炎症性疾患にも認められることから、本研究成果は他の慢性疾患制御への波及効果もある。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (34 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 3 results) Presentation (26 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Pathogenic changes in group 2 innate lymphoid cells (ILC2) in intractable asthma2022

    • Author(s)
      奈邉 健
    • Journal Title

      Folia Pharmacologica Japonica

      Volume: 157 Issue: 5 Pages: 299-304

    • DOI

      10.1254/fpj.22022

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
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  • [Journal Article] Roles of type 1 regulatory T (Tr1) cells in allergen-specific immunotherapy2022

    • Author(s)
      Masaya Matsuda, Tetsuya Terada, Kazuyuki Kitatani, Ryo Kawata, Takeshi Nabe
    • Journal Title

      Frontiers in Allergy

      Volume: 3 Pages: 981126-981126

    • DOI

      10.3389/falgy.2022.981126

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  • [Journal Article] Local IL-10 replacement therapy was effective for steroid-insensitive asthma in mice2022

    • Author(s)
      Masaya Matsuda, Miki Inaba, Junpei Hamaguchi, Hiro Tomita, Miyu Omori, Hayato Shimora, Harumi Sakae, Kazuyuki Kitatani, Takeshi Nabe
    • Journal Title

      International Immunopharmacology

      Volume: 110 Pages: 109037-109037

    • DOI

      10.1016/j.intimp.2022.109037

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  • [Journal Article] Extracellular Vesicles Derived from Allergen Immunotherapy-Treated Mice Suppressed IL-5 Production from Group 2 Innate Lymphoid Cells2022

    • Author(s)
      Masaya Matsuda, Seito Shimizu, Kazuyuki Kitatani, Takeshi Nabe
    • Journal Title

      Pathogens

      Volume: 11 Issue: 11 Pages: 1373-1373

    • DOI

      10.3390/pathogens11111373

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  • [Journal Article] Pathogenic changes in group 2 innate lymphoid cells (ILC2s) in a steroid-insensitive asthma model of mice2022

    • Author(s)
      Masaya Matsuda, Yoshiyuki Tanaka, Hayato Shimora, Naoki Takemoto, Miku Nomura, Ryogo Terakawa, Kennosuke Hashimoto, Harumi Sakae, Akira Kanda, Hiroshi Iwai, Kazuyuki Kitatani, Takeshi Nabe
    • Journal Title

      European Journal of Pharmacology

      Volume: 916 Pages: 174732-174732

    • DOI

      10.1016/j.ejphar.2021.174732

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      奈邉 健
    • Journal Title

      アレルギーの臨床

      Volume: 41 Pages: 121-124

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      霜良勇人、長谷雪乃、羽口天太、松田将也、北谷和之、奈邉 健
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      米澤郁也、松田将也、三上統久、川上竜司、坂口志文、北谷和之、奈邉 健
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  • [Presentation] 重症喘息の線維化に伴う間質マクロファージ(IMs)の病的変化について2022

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      佐々木翔太、霜良勇人、長谷雪乃、羽口天太、髙森伊富、松田将也、北谷和之、奈邉 健
    • Organizer
      第72回日本薬学会関西支部総会・大会
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  • [Presentation] 重症喘息の線維化におけるCCR5の役割2022

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      霜良勇人、長谷雪乃、羽口天太、髙森伊富、松田将也、北谷和之、奈邉 健
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      第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会
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  • [Presentation] 重症喘息モデルマウスに対するIL-10局所補充療法の効果2022

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      松田将也、大森美侑、北谷和之、奈邉 健
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      第96回日本薬理学会年会/第43回日本臨床薬理学会学術総会
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  • [Presentation] Effect of subcutaneous immunotherapy on proliferation of group 2 innate lymphoid cells (ILC2) in an asthma model2022

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      Masaya Matsuda, Asuka Hirano, Fumiya Yonezawa, Kazuyuki Kitatani, Takeshi Nabe
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      第51回日本免疫学会学術集会
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  • [Presentation] 難治性喘息のマウスモデルにおけるgroup 2 innate lymphoid cells (ILC2)のフェノタイプ変化2022

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      田中祥之、松田将也、渡辺千尋、村田 陸、霜良隼人、橋本健之介、智内涼平、北谷和之、奈邉 健
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      第95回日本薬理学会年会
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  • [Presentation] 喘息マウスにおける2型自然リンパ球の活性化および増加に対するアレルゲン特異的皮下免疫療法の影響2022

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      松田将也、平野あすか、米澤郁也、北谷和之、奈邉 健
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      日本薬学会第142年会
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  • [Presentation] 重症喘息におけるCCR5の関与について2022

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      長谷雪乃、高森伊富、羽口天太、松田将也、北谷和之、奈邉 健
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      日本薬学会第142年会
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  • [Presentation] アレルゲン免疫療法を行ったマウス由来の血清エクソソームによる2型自然リンパ球からのIL-5産生の抑制2021

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      松田将也、清水聖登、木下雅稀、大森美侑、北谷和之、奈邉 健
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  • [Presentation] ステロイド抵抗性喘息における2型自然リンパ球(ILC2)の関与と質的変化2021

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      霜良勇人、田中祥之、阿野理菜、松田将也、北谷和之、奈邉 健
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      松田将也、霜良勇人、橋本健之介、阿野理菜、田中祥之、北谷和之、奈邉 健
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  • [Presentation] ステロイド抵抗性喘息モデルにおける2型自然リンパ球(ILC2)の役割2021

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      田中祥之、霜良勇人、橋本健之介、智内涼平、松田将也、北谷和之、奈邉 健
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  • [Presentation] 重症喘息における2型自然リンパ球(ILC2)の質的変化2021

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      松田将也、田中祥之、神田 晃、岩井 大、北谷和之、奈邉 健
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      橋本健之介、松尾真希、森 彩香、霜良隼人、内海百桃、阿野理菜、松田将也、北谷和之、奈邉 健
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  • [Presentation] ステロイド抵抗性喘息におけるIL-5の役割2020

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      霜良 勇人、橋本 健之介、美奈川 茉里、阿野 理菜、松田 将也、北谷 和之、奈邉 健
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      Takeshi Nabe, Masaya Matsuda
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  • [Presentation] Suppressive effect of intratracheal administration of IL-10 on steroid-resistant asthmatic responses in mice2020

    • Author(s)
      Masaya Matsuda, Hiro Tomita, Mari Minakawa, Yuma Takagi, Miki Inaba, Junpei Hamaguchi, Kazuyuki Kitatani, Takeshi Nabe
    • Organizer
      European Academy of Allergy and Clinical Immunology 2020
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  • [Presentation] Involvement of IL-5 produced from type 2 innate lymphoid cells (ILC2) in acquisition of steroid resistance in a severe asthma model of mice2020

    • Author(s)
      Takeshi Nabe, Masaya Matsuda, Hayato Shimora, Kennosuke Hashimoto, Mari Minagawa, Naoki Takemoto, Miku Nomura, Ryogo Terakawa, Maki Matsuo, Ayaka Mori, Takumi Ishikawa, Kazuyuki Kitatani
    • Organizer
      Japanese Society of Allergology (JSA)/World Allergy organization (WAO) Joint Congress 2020
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] ステロイド抵抗性喘息のトランスクリプトーム解析:ステロイド抵抗性獲得におけるケモカイン-PI3Kγシグナルの関与の可能性2020

    • Author(s)
      長谷雪乃, 松尾真希, 森 彩香, 内海百桃, 松田将也, 北谷和之, 奈邉 健
    • Organizer
      第70回 日本薬学会関西支部大会
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  • [Presentation] シンポジウム「免疫アレルギー疾患の克服に向けた新しい創薬ターゲット」オーバービュー2020

    • Author(s)
      奈邉 健
    • Organizer
      第138回 日本薬理学会近畿部会
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    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム「免疫アレルギー疾患の克服に向けた新しい創薬ターゲット」ステロイド抵抗性喘息の病態形成におけるgroup 2 innate lymphoid cells (ILC2)の役割2020

    • Author(s)
      松田将也、北谷和之、奈邉 健
    • Organizer
      第138回 日本薬理学会近畿部会
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    • Invited
  • [Remarks] 摂南大学 薬学部 薬効薬理学研究室

    • URL

      http://www.setsunan.ac.jp/~p-yakko/

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  • [Remarks] 摂南大学 薬学部 薬効薬理学研究室

    • URL

      http://www.setsunan.ac.jp/~p-yakko/index.html

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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