先天性角化異常症細胞のゲノム不安定性を招く新規ヌクレオチド除去修復因子の欠損
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20K07308
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
丹伊田 浩行 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20336671)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | telomere / NER / XPF / TRF2 / telomerase / テロメレース / シクロブタンピリミジンダイマー / ヌクレオチド除去修復 |
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| Outline of Research at the Start |
我々はDCの原因遺伝子産物DKC1を含むテロメラーゼ複合体がNERを実行する上で必須の因子であると考えている。そこで解明を目指す点は次の事柄が挙げられる。
1) NERに関与するならば修復する損傷はテロメア領域に発生したものなのか。
2) テロメラーゼ複合体がNERのどのステップで関与するのか。
3) DCの発症・病態にNER欠損はどの様に関与するのか。
本研究を上記３つの課題に分け順次明らかにして行く。
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| Outline of Annual Research Achievements |
紫外線照射により生じるピリミジン二量体の修復活性にtelomeraseの触媒サブユニットTERTが必要であることを発見した。TERT以外のtelomerase を構成する各サブユニット(TERC, DKC1)をノックダウンした時にも紫外線照射後のピリミジン二量体の除去修復に遅延が認められた。TERT, TERC, DKC1のノックダウンによりいずれの細胞も紫外線に対する感受性が増すことをclonogenic assayにより確かめた。Telomeraseはtelomere以外にもゲノムに切断が起こるとtelomereリピートを付加する活性があると報告されていることからtelomeraseの欠損によりゲノム全体のピリミジン二量体の除去に欠陥を生じるのか、telomere領域に生じたピリミジン二量体の除去修復が行われないたことによりNERによる修復機構にブレーキがかかるのかまだ結論を得ていない。telomeraseとNERをリンクするような分子を検討し構造特異的エンドヌクレアーゼXPFが関与していることを明らかにした。Telomere領域に生じたピリミジン二量体はXPFにより切断されるがこのステップで生じたギャップをtelomeraseが埋めておりこれが機能しない時telomereの著しい短縮が起こる。TRF2と結合したXPFの活性制御機構がtelomere領域のピリミジン二量体修復に重要と考え検討を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
XPFの活性制御に必要なメチル化修飾を発見し、細胞内での意義（他のタンパクとの結合能への影響）を検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
telomereにおけるピリミジン二量体修復の分子機構が明らかとなった後、この領域の修復がなぜゲノム全体の修復に影響するのかを明らかにしていく。
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Report
(3 results)
Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Telomeres reforged with non-telomeric sequences in mouse embryonic stem cells.2021
Author(s)
1.Kim C, Sung S, Kim JS, Lee H, Jung Y, Shin S, Kim E, Seo JJ, Kim J, Kim D, Niida H, Kim VN, Park D, Lee J.
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Journal Title
Nat Commun.
Volume: 12
Issue: 1
Pages: 1097-1097
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Substitution of Thr572 to Ala in mouse c-Myb attenuates progression of early erythroid differentiation.2020
Author(s)
3.Kitagawa K, Uchida C, Horiguchi R, Ohhata T, Sakai S, Niida H, Yasumoto S, Handa Y, Suzuki M, Hashimoto M, Tazawa T, Yokochi Y, Tsuji M, Kitagawa M.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 10
Issue: 1
Pages: 14381-14381
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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