Elucidation of Epigenome network for regulating inflammation memory

• Project/Area Number: 20K07328
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: KOGA Tomoaki 熊本大学, 発生医学研究所, 講師 (30615092)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
• Keywords: 炎症メモリー / エピゲノム / 細胞記憶 / マクロファージ / ヒストンメチル化 / ヒストン修飾 / 脂質 / ヒストン脱メチル化酵素 / 代謝

Outline of Research at the Start

免疫記憶は、T細胞やB細胞などに特化した機能であると考えられてきましたが、近年、自然免疫細胞や組織肝細胞、線維芽細胞などの非免疫細胞も炎症刺激を記憶しその後の応答に備えることが明らかになっています。しかしながらこの炎症メモリーは、どの細胞にどのような分子メカニズムで記憶されるかなど、不明な点が多く残されています。そこで本研究では、炎症メモリーの構築・維持・消去に関わる分子メカニズムの解明に着目し、「炎症メモリーを獲得した炎症細胞サブセットが、個体の表現型のバランスを規定する」という仮説を検証し、炎症メモリー細胞の除去や、炎症メモリーの維持・消去など炎症疾患の新規創薬概念の提起に繋げていきます。

Outline of Final Research Achievements

Immunological memory has been thought to be restricted to acquired immunity for a long time, but recent reports showed that innate immune cells and non-immune cells also remember their experience to be exposed to inflammation. Now it is called "Inflammatory memory". In inflammatory memory, what kinds of cells can remember, how they can remember, and what is the meaning of memory, those questions remain to be elucidated. In the present study, we focused on macrophages to reveal the molecular mechanisms of inflammatory memory. As a result, we found mevalonate pathway is important for the regulation of inflammatory memory. In addition, we identified a histone demethylase KDM7A as a novel negative regulator for M2 macrophage polarization. These results indicate new insights into the understanding of inflammatory memory.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究ではマクロファージを用いて炎症メモリーの分子機構の一端を解明した。炎症メモリーは慢性炎症の増悪化に寄与するなど、難治性病態に深く関わる。今回、炎症メモリーのメカニズムとしてメバロン酸経路を同定したことは、学術的に興味深いだけでなく、既に臨床で使われているスタチンなどの薬剤が慢性炎症の治療に使える可能性を示唆するものである。また、M2マクロファージ極性化の新たな分子機構を解明したことについては、KDM7Aというあまり機能が知られていない分子の機能を明らかにしたというだけではなく、肺線維症の治療標的を提起した上でも非常に意義深い。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Kohn Kaen University(タイ)
• [Journal Article] Lactic acidosis induces metabolic and phenotypic reprogramming in cholangiocarcinoma cells via the upregulation of thrombospondin‐1 (2023)
  • Author(s): Thamrongwaranggoon Ubonrat、Kuribayashi Kanji、Araki Hirotaka、Hino Yuko、Koga Tomoaki、Seubwai Wunchana、Wongkham Sopit、Nakao Mitsuyoshi、Hino Shinjiro
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 114 Issue: 4 Pages: 1541-1555
  • DOI: 10.1111/cas.15699
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lactic acidosis promotes aggressive features of cholangiocarcinoma cells via upregulating ALDH1A3 expression through EGFR axis (2022)
  • Author(s): Thamrongwaranggoon Ubonrat、Detarya Marutpong、Seubwai Wunchana、Saengboonmee Charupong、Hino Shinjiro、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi、Wongkham Sopit
  • Journal Title: Life Sciences Volume: 302 Pages: 120648-120648
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2022.120648
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of the transcription repressor ZHX3 induces senescence-associated gene expression and mitochondrial-nucleolar activation (2022)
  • Author(s): Igata Tomoka、Tanaka Hiroshi、Etoh Kan、Hong Seonghyeon、Tani Naoki、Koga Tomoaki、Nakao Mitsuyoshi
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 17 Issue: 1 Pages: 02624880262488-02624880262488
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0262488
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High glucose-ROS conditions enhance the progression in cholangiocarcinoma via upregulation of MAN2A2 and CHD8 (2021)
  • Author(s): Thonsri U, Wongkham S, Wongkham C, Hino S, Nakao M, Roytrakul S, Koga T, Seubwai W
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 112 Issue: 1 Pages: 254-264
  • DOI: 10.1111/cas.14719
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2020)
  • Author(s): Tomoaki Koga, Fumiyuki Sasaki, Kazuko Saeki, Soken Tsuchiya, Toshiaki Okuno, Mai Ohba, Takako Ichiki, Satoshi Iwamoto, Hirotsugu Uzawa, Keiko Kitajima, Chikara Meno, Eri Nakamura, Norihiro Tada, Yoshinori Fukui, Junichi Kikuta, Masaru Ishii, Yukihiko Sugimoto, and Mitsuyoshi Nakao, Takehiko Yokomizo.
  • Journal Title: Cellular & Molecular Immunology Volume: 8 Issue: 6 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Cellular Senescence Variation by Metabolic and Epigenomic Remodeling. (2020)
  • Author(s): Nakao M, Tanaka H, Koga T.
  • Journal Title: Trends Cell Biol Volume: 30 Issue: 12 Pages: 919-922
  • DOI: 10.1016/j.tcb.2020.08.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Leukotriene A4 hydrolase deficiency protects mice from diet-induced obesity by increasing energy expenditure through neuroendocrine axis. (2020)
  • Author(s): Uzawa H, Kohno D, Koga T, Sasaki T, Fukunaka A, Okuno T, Jo-Watanabe A, Kazuno S, Miyatsuka T, Kitamura T, Fujitani Y, Watada H, Saeki K*, Yokomizo T
  • Journal Title: FASEB J Volume: 34(10) Issue: 10 Pages: 13949-13958
  • DOI: 10.1096/fj.202001148r
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence-associated epigenomic remodeling (2020)
  • Author(s): Hiroshi Tanaka, Tomoka Igata, Kan Etoh, Tomoaki Koga, Shin-ichiro Takebayashi, and Mitsuyoshi Nakao.
  • Journal Title: Aging Cell Volume: － Issue: 7 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1111/acel.13173
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction. (2020)
  • Author(s): Horii Y, Nakaya M, Ohara H, Nishihara H, Watari K, Nagasaka A, Nakaya T, Sugiura Y, Okuno T, Koga T, Tanaka A, Yokomizo T, Kurose H.
  • Journal Title: FASEB Journal Volume: 印刷中 Issue: 6 Pages: 8749-8763
  • DOI: 10.1096/fj.202000041r
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] リジン特異的脱メチル化酵素KDM7Aによる肺線維症のエピゲノム制御機構の解明 (2023)
  • Author(s): 古賀友紹、中尾光善
  • Organizer: 日本薬学会第１４３回年会
• [Presentation] ロイコトリエンB4受容体BLT1で規定される炎症性樹状細胞のエピゲノム制御機構 (2023)
  • Author(s): 古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
  • Organizer: 日本薬学会第１４３回年会
• [Presentation] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally and epigenetically distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2022)
  • Author(s): Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T, Sugimoto Y, Yokomizo T, Nakao M.
  • Organizer: Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] M2マクロファージの極性化に関わるエピゲノム制御機構の解明 (2022)
  • Author(s): 古賀友紹、船藏直史、洪性賢、中尾光善
  • Organizer: 第１５回日本エピジェネティクス研究会年会
• [Presentation] エピゲノム修飾酵素による肺線維症のエピゲノム制御 (2022)
  • Author(s): 古賀友紹、船藏直史、洪性賢、中尾光善
  • Organizer: フォーラム2022 衛生薬学・環境トキシコロジー
• [Presentation] マクロファージにおける内毒素による自然免疫記憶の解明 (2022)
  • Author(s): 洪性賢、古賀友紹、中尾光善
  • Organizer: 第４５回日本分子生物学会年会
• [Presentation] リジン特異的脱メチル化酵素KDM7AはM2マクロファージ極性化を抑制する (2022)
  • Author(s): 船藏直史、古賀友紹、中尾光善
  • Organizer: 第４５回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Leukotriene B4 receptor 1 defines functionally and epigenetically distinct DCs that control allergic skin inflammation. (2022)
  • Author(s): Koga T, Sasaki F, Saeki K, Tsuchiya S, Okuno T, Fukui, Y, Kikuta J, Ishii M, Sugimoto Y, Yokomizo T, Nakao M.
  • Organizer: 第５１回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Epigenetic regulation of inflammatory dendritic cells (2022)
  • Author(s): Koga T, Hong S, Yokomizo T, Nakao M.
  • Organizer: Keystone meeting for Innate Immune Memory: from evolutionary roots to human disease, X3.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質とエピゲノムによる炎症性単球系サブセットの機能制御 (2021)
  • Author(s): 古賀友紹、中尾光善
  • Organizer: 第42回日本基礎老化学会シンポジウム
  • Invited
• [Presentation] ロイコトリエンB4受容体で規定される炎症性樹状細胞の機能解析 (2021)
  • Author(s): 古賀友紹、横溝岳彦、中尾光善
  • Organizer: 2021年東京呼吸器リサーチフォーラム
• [Presentation] ヒストン脱メチル化酵素KDM7Aによるマクロファージの極性化制御機構 (2021)
  • Author(s): 古賀友紹、洪性賢、中尾光善
  • Organizer: 第14回日本エピジェネティクス研究会年会
• [Presentation] Epigenome reprogramming of M2 type macrophages by histone demethylase (2020)
  • Author(s): Tomoaki Koga、Seong Hyeon Hong、Mitsuyoshi Nakao
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ロイコトリエンB4とその受容体BLT1による樹状細胞の機能制御 (2020)
  • Author(s): 古賀友紹、佐々木文之、横溝岳彦、中尾光善
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会 フォーラム「脂質多様性を基軸とした炎症・免疫制御」
• [Remarks] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見(発生研)
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np114/
• [Remarks] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見(熊本大)
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20201013
• [Remarks] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見(順天堂大)
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20201013-03.html
• [Remarks] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（発生研）
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np114/
• [Remarks] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（熊本大）
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20201013
• [Remarks] アレルギー性皮膚炎を増悪する樹状細胞集団を発見（順天堂大）
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20201013-03.html
• [Remarks] 細胞老化の多様性とそのメカニズムを提唱 -代謝とエピゲノムによるバリエーションの形成-
  • URL: http://www.imeg.kumamoto-u.ac.jp/np113/