Role of membrane lipid-modulated signal transductions in endotoxin hyperresponse of fatty livers
| Project/Area Number |
20K07349
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
Qin XianYang 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60756815)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝炎 / 脂肪肝 / トランスグルタミナーゼ / エンドトキシン / 微小環境 / マルチオミクス解析 / ホスファチジルエタノールアミン / LIMK1 / in situイメージング / NASH / 膜脂質 / 膜タンパク質 |
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| Outline of Research at the Start |
脂肪肝において腸管に由来する細菌性のエンドトキシンの過剰反応が亢進し、非アルコール性脂肪性肝炎の病態を進展させる。炎症刺激に応じて細胞膜脂質の飽和度が増加し、集合状態を変化させ、その中に硬くパッキングされた膜タンパク質を介してシングル伝達を調節し細胞機能を維持する。本申請では、分子間接着因子トランスグルタミナーゼTG2活性化のin vivoイメージング技術とMALDI-TOFMSを用いた脂質in vivoイメージングを活用し、脂肪肝を背景にしたエンドトキシンの過剰反応における膜脂質によるシグナル伝達経路の役割の解明を目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脂肪肝において腸管由来の細菌性エンドトキシン（lipopolysaccharide, LPS）の過剰反応が亢進し、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）などの病態を進展させる。分子間接着因子トランスグルタミナーゼ（TG2） は、Gln-Lys 残基間に架橋結合を形成する酵素ファミリーの代表的分子で、細胞死をはじめ数多くの生理的・病理的現象に深く関わる。本研究では、脂肪肝の微小環境においてLPS刺激に対する炎症反応並びにNASHの発症においてTG2活性化の役割の解明を目的とする。本年度は、これまでに培養細胞系を用いた研究で活性酸素産生能が高い病原性カンジダ菌やアラキドン酸によるTG2活性化を介した肝細胞死の誘導に対する抑制効果を有するコーンオリゴペプチドを用いて、肥満やNASHの病態進展への影響を評価した。13週間の高脂肪食飼育による肥満マウスを作製し、最後の2週間には、コーンオリゴペプチドを経口投与した。対照群に比べ、コーンオリゴペプチドは肥満マウスの体重の減少、肝臓への脂質蓄積と酸化の改善、炎症・細胞障害の抑制などの肝保護作用を見出した。次に糖尿病マウスを4週齢から高脂肪食で5週間飼育しNASH病態STAMマウスを作製した。高脂肪食飼育の最後の3週間には、コーンオリゴペプチドを経口投与した。対照群に比べ、コーンオリゴペプチドはNASHマウスの体重増加、肝組織中炎症関連分子Mcp1の遺伝子発現や肝線維化の指標となる肝星細胞の活性化やコラーゲンの産生を強く抑制した。さらに、プロテオーム解析を用いて、コーンオリゴペプチドの分子標的としてサーチュイン（Sirtuin）シグナル経路を同定した。特に、コーンオリゴペプチドは、ミトコンドリアSirt３/5の遺伝子発現を選択的に抑制することを明らかにした。
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Report
(4 results)
Research Products
(33 results)
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[Journal Article] Serum MYCN as a predictive biomarker of prognosis and therapeutic response in the prevention of hepatocellular carcinoma recurrence2024
Author(s)
Qin XY, Shirakami Y, Honda M, Yeh SH, Numata K, Lai YY, Li CL, Wei F, Xu Y, Imai K, Takai K, Chuma M, Komatsu N, Furutani Y, Gailhouste L, Aikata H, Chayama K, Enomoto M, Tateishi R, Kawaguchi K, Yamashita T, Kaneko S, Nagaoka K, Tanaka M, Sasaki Y, Tanaka Y, Baba H, Miura K, Ochi S, Masaki T, et al
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Journal Title
International Journal of Cancer
Volume: －
Issue: 3
Pages: 582-594
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Targeting transglutaminase 2 mediated exostosin glycosyltransferase 1 signaling in liver cancer stem cells with acyclic retinoid2023
Author(s)
Qin XY, Furutani Y, Yonezawa K, Shimizu N, Kato-Murayama M, Shirouzu M, Xu Y, Yamano Y, Wada A, Gailhouste L, Shrestha R, Takahashi M, Keillor JW, Su T, Yu W, Fujii S, Kagechika H, Dohmae N, Shirakami Y, Shimizu M, Masaki T, Matsuura T, Suzuki H, Kojima S
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Journal Title
Cell Death & Disease
Volume: 14
Issue: 6
Pages: 358-358
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A small molecule iCDM-34 identified by in silico screening suppresses HBV DNA through activation of aryl hydrocarbon receptor2023
Author(s)
Furutani Y, Hirano Y, Toguchi M, Higuchi S, Qin XY, Yanaka K, Sato-Shiozaki Y, Takahashi N, Sakai M, Kongpracha P, Suzuki T, Dohmae N, Kukimoto-Niino M, Shirouzu M, Nagamori S, Suzuki H, Kobayashi K, Masaki T, Koyama H, Sekiba K, Otsuka M, Koike K, Kohara M, Kojima S, Kakeya H, Matsuura T
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Journal Title
Cell Death Discovery
Volume: 9
Issue: 1
Pages: 467-467
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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