Pathological and virological study of inflammation and immune responses in early deaths of influenza

• Project/Area Number: 20K07400
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49020:Human pathology-related
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 中島 典子 国立感染症研究所, 感染病理部, 室長 (60333358)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: インフルエンザ / 新型コロナウイルス / 病理組織 / サイトカインストーム / 免疫組織化学 / in situ hybridization / ARDS / COVID-19 / 炎症・免疫応答

Outline of Research at the Start

毎年冬季に流行する季節性インフルエンザは、インフルエンザウイルスが原因の呼吸器感染症である。咽頭痛、鼻汁、咳嗽以外に悪寒、高熱、筋痛、関節痛、全身倦怠感など強い全身炎症症状を伴い、小児や高齢者に限らず発症早期に致死的経過をとることがあり、社会的な関心・認識は高い。本研究では、季節性インフルエンザ早期死亡例におけるウイルス感染と致死的炎症・免疫応答をインフルエンザ関連ARDS、脳症、心筋症の剖検組織の分子病理学的解析により明らかにし、致死的転帰の予測因子の同定や救命治療の確立に応用できる知見を得ることをめざす。

Outline of Annual Research Achievements

インフルエンザや新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症例では、脳症、劇症型心筋炎症状、急性呼吸促迫症候群（ARDS）を併発することがあるが、発症機構として自然免疫の過剰応答によるサイトカインストームの関与が考えられている。今年度は、インフルエンザならびにCOVID-19の剖検例を対象とし、ウイルス感染と致死的炎症・免疫応答について、分子病理学的手法により解析した。
インフルエンザ剖検肺組織において鼻腔や気管ぬぐい液中のウイルス量はH3N2亜型とH1N1亜型で相違なかったが、ARDSの病理像であるびまん性肺胞傷害（DAD）を呈する例は、H1N1pdm亜型感染例に多く、リアルタイムRT-PCRによる肺組織からのウイルスRNAの検出範囲もH1N1pdm例では、より末梢の肺胞領域からも検出されることがわかった。COVID-19剖検例では、H5N1亜型鳥インフルエンザ、MERS、2003年SARSに類似し、ウイルス抗原やウイルスRNAが免疫組織化学やin situ hybridization 法で肺胞上皮細胞に検出され、ウイルス性肺炎像を呈した例が多かった。
ARDSの重症度マーカーの１つであるIP-10（IFN-γ誘導蛋白）の肺局所における発現を解析したところ、同一肺組織切片中のIP-10 mRNA量とSARS-CoV-2ゲノム量とは正の相関を示すことがわかった。また蛍光二重in situ hybridization法により、ウイルスRNA陽性細胞の周囲にIP-10mRNA陽性細胞が検出され、ウイルス感染が局所の炎症を引き起こしていることが示唆された。
重症インフルエンザやCOVID-19に併発するARDSの病態には、ウイルスが引き起こす自然免疫応答による全身性の炎症反応と、ウイルスが直接感染する肺局所の免疫応答による肺組織傷害が関与していることが考えられた。

Research Products

• [Int'l Joint Research] ベトナム国立小児病院(ベトナム)
• [Int'l Joint Research] ベトナム国立小児病院(ベトナム)
• [Journal Article] Coronavirus hunted in human pneumocytes and alveolar macrophages: a case report (2022)
  • Author(s): Kataoka Michiyo、Tsukamoto Tetsuya、Tajima Yasuhisa、Sato Yuko、Katano Harutaka、Suzuki Tadaki、Nakajima Noriko
  • Journal Title: Histopathology Volume: 80 Issue: 7 Pages: 1130-1134
  • DOI: 10.1111/his.14637
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] インフルエンザの病理病態 (2021)
  • Author(s): 中島 典子, 長谷川 秀樹
  • Journal Title: 臨床とウイルス Volume: 49 Pages: 199-204
• [Journal Article] COVID-19の肺病理 びまん性肺胞傷害と血栓症 (2021)
  • Author(s): 中島 典子, 鈴木 忠樹
  • Journal Title: 日本血栓止血学会誌 Volume: 32 Pages: 708-714
  • NAID: 130008134371
• [Journal Article] COVID-19, SARS, インフルエンザの肺病理. (2021)
  • Author(s): 中島 典子
  • Journal Title: 病理と臨床 Volume: 39 Pages: 1216-1223
• [Journal Article] Lung Pathology of Mutually Exclusive Co-infection with SARS-CoV-2 and Streptococcus pneumoniae (2021)
  • Author(s): Tsukamoto Tetsuya、Nakajima Noriko、Sakurai Aki、Nakajima Masayuki、Sakurai Eiko、Sato Yuko、Takahashi Kenta、Kanno Takayuki、Kataoka Michiko、Katano Harutaka、Iwata Mitsunaga、Doi Yohei、Suzuki Tadaki
  • Journal Title: Emerging Infectious Diseases Volume: 27 Issue: 3 Pages: 919-923
  • DOI: 10.3201/eid2703.204024
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Next-Generation Sequencing Analysis of the Within-Host Genetic Diversity of Influenza A(H1N1)pdm09 Viruses in the Upper and Lower Respiratory Tracts of Patients with Severe Influenza (2021)
  • Author(s): Takayama Ikuyo、Nguyen Binh Gia、Dao Co Xuan、Pham Thach The、Dang Tuan Quoc、Truong Phuong Thai、Do Thanh Van、Pham Thuy Thi Phuong、Fujisaki Seiichiro、Odagiri Takato、Hasegawa Hideki、Nakajima Noriko
  • Journal Title: mSphere Volume: 6 Issue: 1 Pages: 1-12
  • DOI: 10.1128/msphere.01043-20
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Respiratory microbes detected in hospitalized adults with acute respiratory infections: associations between influenza A(H1N1)pdm09 virus and intensive care unit admission or fatal outcome in Vietnam (2015?2017) (2021)
  • Author(s): Truong PT, Saito S, Takayama I, Furuya H, Nguyen BG, Do TV, Phan PT, Do CD, Dao CX, Pham TT, Dang TQ, Ngo CQ, Le NT, Bui VM, Le DT, Vu VTT, Pham TTP, Arashiro T, Kageyama T, Nakajima N
  • Journal Title: BMC Infectious Diseases Volume: 21 Issue: 1 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12879-021-05988-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Clinicopathologic and Immunohistochemical Findings from Autopsy of Patient with COVID-19, Japan (2020)
  • Author(s): Adachi Takuya、Chong Ja-Mun、Nakajima Noriko、Sano Masahiro、Yamazaki Jun、Miyamoto Ippei、Nishioka Haruka、Akita Hidetaka、Sato Yuko、Kataoka Michiyo、Katano Harutaka、Tobiume Minoru、Sekizuka Tsuyoshi、Itokawa Kentaro、Kuroda Makoto、Suzuki Tadaki
  • Journal Title: Emerging Infectious Diseases Volume: 26 Issue: 9 Pages: 2157-2161
  • DOI: 10.3201/eid2609.201353
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] COVID-19の病理学的解析 (2021)
  • Author(s): 中島典子
  • Organizer: 第43回日本血栓止血学会
• [Presentation] COVID-19の肺病理像 (2021)
  • Author(s): 中島典子
  • Organizer: 第67回日本病理学会秋期特別総会コンパニオンミーティング
• [Book] 肺 (2022)
  • Author(s): 蛇澤 晶、熊坂利夫
  • Total Pages: 448
  • Publisher: 文光堂
  • ISBN: 9784830604867