Molecular mechanisms for resistance to kinase inhibitors in soft tisuue sarcomas
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20K07415
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
齋藤 剛 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (80439736)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
末原 義之 順天堂大学, 医学部, 客員教授 (70509405)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 骨軟部腫瘍 / チロシンキナーゼ受容体 / 融合遺伝子 / 分子治療標的 / 分子病理学的解析 / GIST / 軟部肉腫 / 免疫染色 / 遺伝子発現 / 肉腫 / 治療抵抗性 / 遺伝子異常 / 遺伝子発現解析 / チロシンキナーゼ阻害剤 / tissue microarray |
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| Outline of Research at the Start |
本研究ではGISTを含む軟部肉腫における薬剤耐性機構を解明するため、tissue microarrayと免疫染色・FISHを組み合わせることにより、軟部肉腫におけるRTKを主体とした網羅的な蛋白質過剰発現、およびdriver遺伝子以外の腫瘍進展に関わるシグナル伝達経路の無秩序な活性化および薬剤耐性の原因として着目されている遺伝子増幅の異常を探索し、TKIに対する薬剤耐性機構への関与を調べ、新たな治療標的やバイオマーカーとしての可能性を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
染色体非転座型の肉腫検体から得られたRNAシークエンスデータを解析し、従来は融合遺伝子陰性腫瘍とされてきた肉腫の中に相当数（15%程度）のチロシンキナーゼ受容体を含む融合遺伝子を有するものが存在することを見出した。多くはout-of-frameであったが、一部はin-frame fusionであったことから、融合遺伝子形成に繋がる染色体転座という現象は実際のところかなり多くの肉腫で起こっていることが推察された。これらのチロシンキナーゼ受容体を含む融合遺伝子については、一部について機能解析も行い、腫瘍形成能やチロシンキナーゼ阻害剤による抗腫瘍効果についても確認した。研究成果の一部は国際学術論文として報告した。
また、DNAシークエンスでは融合遺伝子を含むTK異常の検出精度が悪いことが報告されているが、RNAレベルでの遺伝子発現解析によりTK遺伝子異常の１つであるMET ex14 skipping (MET ex14s)を肉腫の一部の組織型で比較的高頻度に見出した。同時に行っている他臓器の悪性腫瘍においても同様であったが、このMET ex14sの場合は免疫染色では必ずしも過剰発現を生じてはおらず、そのスクリーニング法については今後の検討を要することが示唆された（現在学術論文を作成中）。RNAを用いた遺伝子発現解析の方法にもプローブ設定の位置や数について今後修正を加えていく必要性を感じた。
さらにGastrointestinal stromal tumor(GIST)においてもその一部にpan-trkによる免疫染色でタンパク質発現を認めたが融合遺伝子形成はなく、NTRK2の遺伝子過剰発現によるtrkBの過剰発現が起きていること、さらに臨床病理学的には小腸・十二指腸発生のGISTに限局してNTRK2発現がみられることを見出し、研究成果の一部は国際学術論文として報告した。
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Report
(4 results)
Research Products
(4 results)
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[Journal Article] NTRK2 expression in gastrointestinal stromal tumors with a special emphasis on the clinicopathological and prognostic impacts2024
Author(s)
Sasa Keita,Son Raku,Oguchi Akiko,Ashizawa Karin,Hasegawa Nobuhiko,Kubota Daisuke,Suehara Yoshiyuki,Takagi Tatsuya,Okubo Taketo,Akaike Keisuke,Sugimoto Kiichi,Takahashi Makoto,Sakamoto Kazuhiro,Hashimoto Takashi,Mine Shinji,Fukunaga Tetsu,Ishijima Muneaki,Hayashi Takuo,Yao Takashi,Murakawa Yasuhiro,Saito Tsuyoshi
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 14
Issue: 1
Pages: 768-768
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Identification of a Novel MAN1A1-ROS1 Fusion Gene Through mRNA-based Screening for Tyrosine Kinase Gene Aberrations in a Patient with Leiomyosarcoma2020
Author(s)
Suehara Y, Kohsaka S, Hayashi T, Akaike K, Kurisaki-Arakawa A, Sato S, Kobayashi E, Mizuno S, Ueno T, Morii T, Okuma T, Kurihara T, Hasegawa N, Sano K, Sasa K, Okubo T, Kim Y, Mano H, Saito T
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Journal Title
Clin Orthop Relat Res
Volume: －
Issue: 4
Pages: 838-852
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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