| Project/Area Number |
20K07459
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
Okuyama Kazuki 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (60712750)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 先天性免疫異常症 / T細胞分化 / Bcl11b / 転写制御 / T細胞初期分化 / ヒト原発性免疫不全症 / 原発性免疫不全症 |
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| Outline of Research at the Start |
ヒト原発性免疫不全症（PID）は、単一遺伝子変異により引き起こされる先天性疾患であり、その原因は多岐に渡る。獲得免疫を担うT細胞の分化障害を伴うPIDはしばしば重篤であり、治療には骨髄移植による免疫系の再構築が求められる。近年、BCL11B遺伝子の変異がPID患者に同定されている。マウスを用いた研究からBcl11bがT細胞分化に必須の遺伝子であることが知られており、PIDにおいて極めて重要な標的遺伝子である。本研究では、BCL11B遺伝子の変異により、どのような作用機序でT細胞分化不全が誘導されるのかを、モデル動物を用いた実験で解明することを目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
A de novo mutation of BCL11B gene, p.N441K was isolated from a patient with T-lymphocytopenia. To understand the pathogenesis of p.N441K mutation, we generated a mouse model. T cell development was impaired in the mutant mice at neonatal period indicating the phenotype of the patient was recapitulated in the model mice. We found an accumulation of NK-like cells in the thymus of mutant mice suggesting that the cell fate determination toward T cell lineage was disrupted by the Bcl11b mutation. Our analyses revealed that Bcl11a is required for the repression of NK-like cells in the thymus, and mutant Bcl11b interfered Bcl11a function. The development of NK-like cells depended on Tcf1, and the mutation impaired the capacity of Bcl11b to repress Tcf1 transcriptional activity.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
細胞の運命決定において、他の細胞系譜への分化を抑制することは極めて重要である。Bcl11bはTリンパ球系譜の運命決定を制御する最も重要な転写因子である。本研究では、胸腺内におけるNK細胞系譜への分化抑制には、Bcl11bだけではなくBcl11aも重要であることを明らかとした。
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