Understanding of Wnt-addicted cancer cells using comprehensives transcriptome data

• Project/Area Number: 20K07563
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Yamaguchi Kiyoshi 東京大学, 医科学研究所, 講師 (50466843)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 大腸がん / 肝がん / Wnt/β-cateninシグナル / 転写調節機構 / 遺伝子発現 / Wntシグナル伝達 / トランスクリプトーム解析 / 転写調節 / Wntシグナル / トランスクリプトーム / 遺伝子発現調節 / エピトランスクリプトーム

Outline of Research at the Start

Wnt/β-cateninシグナル伝達経路の異常は、細胞の生存や幹細胞の増殖と分化の調節、がん免疫回避機構などに関わる遺伝子の発現を増加させることで、がんの発生や進展に深く関わっている。本研究は、新たなWnt標的遺伝子の機能解析やRNAメチル化修飾解析を通じて、Wntシグナルのさらなる理解に役立てることを目的としている。本研究の成果は、Wntシグナルの異常を持つ腫瘍細胞の性質を分子レベルで理解し、新たな診断・治療法開発のための基盤的情報となることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

The Wnt/β-catenin signaling pathway has been shown to be activated in various types of cancer including colon and liver cancer. In this study, we identified two novel target genes of this pathway, MOSPD1 (motile sperm domain containing 1) and ODAM (odontogenic, ameloblast associated), in colorectal and liver cancer, respectively. In addition, we found their Wnt-dependent enhancers in the 3’-flanking region and 15 kb-upstream region of MOSPD1 and ODAM, respectively. This study also disclosed that ODAM regulates cell cycle progression and proliferation of hepatoma cells. Besides, we identified another target gene, VSNL1 (visinin-like 1) using the near-haploid human cell line HAP1, and showed that VSNL1 plays a crucial role in the anti-apoptotic property of colorectal cancer cells. Further investigation of the biological role of these molecules will contribute to the profound understanding of physiological and pathological processes played by the Wnt signaling pathway.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

Wnt/β-cateninシグナル伝達経路の異常な活性化は、様々ながん種の発がんや細胞の生存、幹細胞の増殖と分化の調節、最近ではがん免疫回避機構に関与することが報告されている。そのため同経路は、がんの再発や薬剤耐性化の解決に繋がる有望な標的として治療薬開発が行われてきた。しかしながら、実際の臨床で投与可能な治療薬の開発には至っていないのが現状である。我々の研究成果は、Wntシグナルの多種多様な生物学的プロセスの理解に役立つだけでなく、これら下流分子を標的とする新しい抗がん剤開発への展開が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Bromodomain protein BRD8 regulates cell cycle progression in colorectal cancer cells through a TIP60-independent regulation of the pre-RC complex (2023)
  • Author(s): Yamaguchi Kiyoshi、Nakagawa Saya、Saku Akari、Isobe Yumiko、Yamaguchi Rui、Sheridan Paul、Takane Kiyoko、Ikenoue Tsuneo、Zhu Chi、Miura Masashi、Okawara Yuya、Nagatoishi Satoru、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Aikou Susumu、Ahiko Yuka、Shida Dai、Tsumoto Kouhei、Miyano Satoru、Imoto Seiya、Furukawa Yoichi
  • Journal Title: iScience Volume: 26 Issue: 4 Pages: 106563-106563
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.106563
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of odontogenic ameloblast associated as a novel target gene of the Wnt/β-catenin signaling pathway. (2023)
  • Author(s): Yamaguchi K, Horie C, Takane K, Ikenoue T, Nakagawa S, Isobe Y, Ota Y, Ushiku T, Tanaka M, Fujishiro J, Hoshino N, Arisue A, Nishizuka S, Aikou S, Shida D, Furukawa Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 114(3) Issue: 3 Pages: 948-960
  • DOI: 10.1111/cas.15657
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ERK-mediated NELF-A phosphorylation promotes transcription elongation of immediate-early genes by releasing promoter-proximal pausing of RNA polymerase II (2022)
  • Author(s): Ohe Seina、Kubota Yuji、Yamaguchi Kiyoshi、Takagi Yusuke、Nashimoto Junichiro、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Furukawa Yoichi、Takekawa Mutsuhiro
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 7476-7476
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35230-4
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Blocking PD-L1-PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes (2022)
  • Author(s): Wang, T. W., Y. Johmura, N. Suzuki, S. Omori, T. Migita, K. Yamaguchi, S. Hatakeyama, S. Yamazaki, E. Shimizu, S. Imoto, Y. Furukawa, A. Yoshimura, and M. Nakanishi
  • Journal Title: Nature Volume: 611 Issue: 7935 Pages: 358-364
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05388-4
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] The detectability and removal efficiency of SARS-CoV-2 in a large-scale septic tank of a COVID-19 quarantine facility in Japan (2022)
  • Author(s): Iwamoto Ryo、Yamaguchi Kiyoshi、Arakawa Chisato、Ando Hiroki、Haramoto Eiji、Setsukinai Ken-ichi、Katayama Kotoe、Yamagishi Takuya、Sorano Sumire、Murakami Michio、Kyuwa Shigeru、Kobayashi Hiroyuki、Okabe Satoshi、Imoto Seiya、Kitajima Masaaki
  • Journal Title: Science of The Total Environment Volume: 849 Pages: 157869-157869
  • DOI: 10.1016/j.scitotenv.2022.157869
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Motile sperm domain containing 1 is upregulated by the Wnt/β-catenin signaling pathway in colorectal cancer (2022)
  • Author(s): Horie Chiaki、Zhu Chi、Yamaguchi Kiyoshi、Nakagawa Saya、Isobe Yumiko、Takane Kiyoko、Ikenoue Tsuneo、Ohta Yasunori、Tanaka Yukihisa、Aikou Susumu、Tsurita Giichiro、Ahiko Yuka、Shida Dai、Furukawa Yoichi
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 24 Issue: 2 Pages: 282-282
  • DOI: 10.3892/ol.2022.13402
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Epigenetic traits inscribed in chromatin accessibility in aged hematopoietic stem cells (2022)
  • Author(s): Itokawa Naoki、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Takayama Naoya、Kuribayashi Wakako、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Yamazaki Satoshi、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Eto Koji、Iwama Atsushi
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 2691-2691
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30440-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Mutant ASXL1 induces age-related expansion of phenotypic hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway (2021)
  • Author(s): Fujino Takeshi、Goyama Susumu、Sugiura Yuki、Inoue Daichi、Asada Shuhei、Yamasaki Satoshi、Matsumoto Akiko、Yamaguchi Kiyoshi、Isobe Yumiko、Tsuchiya Akiho、Shikata Shiori、Sato Naru、Morinaga Hironobu、Fukuyama Tomofusa、Tanaka Yosuke、Fukushima Tsuyoshi、Takeda Reina、Yamamoto Keita、Honda Hiroaki et al
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1826-1826
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22053-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Senolysis by glutaminolysis inhibition ameliorates various age-associated disorders (2021)
  • Author(s): Johmura Yoshikazu、Yamanaka Takehiro、Omori Satotaka、Wang Teh-Wei、Sugiura Yuki、Matsumoto Masaki、Suzuki Narumi、Kumamoto Soichiro、Yamaguchi Kiyoshi、Hatakeyama Seira、Takami Tomoyo、Yamaguchi Rui、Shimizu Eigo、Ikeda Kazutaka、Okahashi Nobuyuki、Mikawa Ryuta、Suematsu Makoto、Arita Makoto、Sugimoto Masataka et al
  • Journal Title: Science Volume: 371 Issue: 6526 Pages: 265-270
  • DOI: 10.1126/science.abb5916
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Efficacy of the novel tubulin polymerization inhibitor PTC‐028 for myelodysplastic syndrome (2020)
  • Author(s): Zhong Cheng、Kayamori Kensuke、Koide Shuhei、Shinoda Daisuke、Oshima Motohiko、Nakajima‐Takagi Yaeko、Nagai Yurie、Mimura Naoya、Sakaida Emiko、Yamazaki Satoshi、Iwano Satoshi、Miyawaki Atsushi、Ito Ryoji、Tohyama Kaoru、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Lennox William、Sheedy Josephine、Weetall Marla、Iwama Atsushi
  • Journal Title: Cancer Science Volume: 111 Issue: 12 Pages: 4336-4347
  • DOI: 10.1111/cas.14684
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo. (2020)
  • Author(s): Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
  • Journal Title: Cell Metab Volume: 32 Issue: 5 Pages: 814-828
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.09.006
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Metagenome Data on Intestinal Phage-Bacteria Associations Aids the Development of Phage Therapy against Pathobionts (2020)
  • Author(s): Fujimoto Kosuke、Kimura Yasumasa、Shimohigoshi Masaki、Satoh Takeshi、Sato Shintaro、Tremmel Georg、Uematsu Miho、Kawaguchi Yunosuke、Usui Yuki、Nakano Yoshiko、Hayashi Tetsuya、Kashima Koji、Yuki Yoshikazu、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Kakuta Masanori、Akiyama Yutaka、Yamaguchi Rui、Crowe Sheila E. et al
  • Journal Title: Cell Host & Microbe Volume: 28 Issue: 3 Pages: 380-389
  • DOI: 10.1016/j.chom.2020.06.005
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] EXOSC9 depletion attenuates P-body formation, stress resistance, and tumorigenicity of cancer cells. (2020)
  • Author(s): Yoshino S, Matsui Y, Fukui Y, Seki M, Yamaguchi K, Kanamori A, Saitoh Y, Shimamura T, Suzuki Y, Furukawa Y, Kaneko S, Seiki M, Murakami Y, Inoue JI, Sakamoto T.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 10 Issue: 1 Pages: 9275-9275
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66455-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Response to the correspondence referring to our article “Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient” by Pilar Mur, Claire Palles, Ian Tomlinson, Laura Valle (2020)
  • Author(s): Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 65 Issue: 6 Pages: 515-516
  • DOI: 10.1038/s10038-020-0752-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] WGS analysis of Erbb2-amplified cervical cancer with two simultaneous histologic types: Transdifferentiation hypothesis (2023)
  • Author(s): 生島 弘彬、内野 慶太、山口 貴世志、井元 清哉、香田 弘知、水上 拓郎、森川 鉄平、古川 洋一
  • Organizer: 第20回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [Presentation] AP-1ファミリー転写因子FOSはポリオウイルス受容体PVRL4を転写制御する (2022)
  • Author(s): 七宮 知之、高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、藤幸 知子、米田 美佐子、甲斐 知恵子、古川 洋一
  • Organizer: 第45回日本分子生物学年会
• [Presentation] APC関連ポリポーシスの可能性も検討された多発胃底腺ポリープの1例 (2022)
  • Author(s): 小野山 温那、阿彦 友佳、柵山 尚紀、山口 貴世志、井元 清哉、大田 泰徳、愛甲 丞、古川 洋一、志田 大
  • Organizer: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [Presentation] AP-1ファミリー転写因子FOSはポリオウイルス受容体PVRL4を転写制御する (2022)
  • Author(s): 七宮 知之、高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、藤幸 知子、米田 美佐子、甲斐 知恵子、古川 洋一
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規Wnt/β-cateninシグナル標的遺伝子MOSPD1の大腸がんにおける発現と転写調節領域の解析 (2022)
  • Author(s): 中川 沙弥、山口 貴世志、大河原 悠哉、高根 希世子、池上 恒雄、古川 洋一
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 遺伝子ネットワーク解析による高悪性度胎児性肺腺癌のパスウェイ予測・検討 (2022)
  • Author(s): 笠島 理加、鈴木 理樹、清水 英悟、玉田 嘉紀、新井田 厚司、廣島 幸彦、片山 琴絵、山口 類、山口 貴世志、古川 洋一、宮野 悟、井元 清哉、横瀬 智之、宮城 洋平
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] ブロモドメインタンパク質BRD8を標的とした新たな大腸がん治療戦略 (2022)
  • Author(s): 山口 貴世志、中川 沙弥、高根 希世子、池上 恒雄、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、古川 洋一
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 虫垂原発腹膜偽粘液腫の網羅的DNAメチル化解析 (2022)
  • Author(s): 蔡 庭偉、高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、合田 良政、清松 知充、矢野 秀朗、福世 真樹、関 元昭、金田 篤志、古川 洋一
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 全ゲノム/全エクソン解析と人工知能を用いた難治がんに対する精密医療 (2022)
  • Author(s): 池上 恒雄、山口 貴世志、高根 希世子、清水 英悟、笠島 理加、土方 康基、片山 琴絵、渋谷 哲朗、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、古川 洋一
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Mint3阻害はin vivoでトリプルネガティブ乳がんを化学療法感受性にする (2022)
  • Author(s): 坂本 毅治、田中 伯享、山口 貴世志、松原 大祐、古川 洋一
  • Organizer: 第81回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 東京オリンピック・パラリンピック選手村におけるCOVID-19下水疫学調査の実装 (2022)
  • Author(s): 北島 正章、村上 道夫、門屋 俊祐、安藤 宏紀、山口 貴世志、岩本 遼、黒板 智博、岡部 聡、片山 浩之、井元 清哉
  • Organizer: 第25回日本水環境学会シンポジウム
• [Presentation] COVID-19軽症者等宿泊療養施設の下水からのSARS-CoV-2の検出：施設単位の下水疫学調査の実証 (2021)
  • Author(s): 北島 正章、岩本 遼、佐野 大輔、原本 英司、山口 貴世志、空野 すみれ、山岸 拓也、村上 道夫、小林 博幸、井元 清哉、岡部 聡
  • Organizer: 第55回日本水環境学会年会
• [Presentation] Evaluation of MinION, a nanopore-based DNA sequencing device, for the screening and determination of structural variants in patients with Lynch syndrome (2021)
  • Author(s): 山口 貴世志
  • Organizer: 文部科学省科学研究費助成事業新学術領域研究「学術研究支援基盤形成」コホート・生体試料支援プラットフォーム 令和２年度若手支援研究成果発表会
• [Presentation] 進行卵巣癌における腹水細胞診の意義 (2021)
  • Author(s): 松浦 基樹、西村 庸子、玉手 雅人、磯山 響子、寺田 倫子、岩崎 雅宏、磯部 友見子、畠山 晴良、高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、古川 洋一、齋藤 豪
  • Organizer: 第62回 日本婦人科腫瘍学会学術講演会
• [Presentation] 新たなスクリーニングシステムを用いたWnt阻害剤の探索 (2020)
  • Author(s): 山口 貴世志、高根 希世子、池上 恒雄、古川 洋一
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 消化管遺伝性腫瘍の最前線 (2020)
  • Author(s): 古川 洋一、山口 貴世志、笠島 理加、清水 英悟、高根 希世子、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、池上 恒雄
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 新規Wnt標的遺伝子histidine ammonia-lyase (HAL)の転写調節メカニズムの解析 (2020)
  • Author(s): 中川 沙弥、山口 貴世志、高根 希世子、池上 恒雄、古川 洋一
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 肝芽腫細胞において発現が亢進している遺伝子odontogenic ameloblast associated (ODAM)の解析 (2020)
  • Author(s): 堀江 千晶、山口 貴世志、高根 希世子、池上 恒雄、古川 洋一
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 麻疹ウイルス受容体PVRL4はBACH1により転写調節される (2020)
  • Author(s): 高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、藤幸 知子、米田 美佐子、甲斐 知恵子、古川 洋一
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 日本人のリンチ症候群の診断及びサーベイランスにおける胃癌の重要性 (2020)
  • Author(s): 池上 恒雄、山口 貴世志、野島 正寛、古川 洋一
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 当院における標準治療不応進行がん患者を対象としたクリニカルシーケンスの検討 (2020)
  • Author(s): 土方 康基、横山 和明、山口 貴世志、池上 恒雄、山口 類、井元 清哉、内丸 薫、宮野 悟、四柳 宏、東條 有伸、古川 洋一
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] CRISPR/Cas9システムを用いたトリプルネガティブ乳癌におけるEMT/MET可塑性制御機構の解析 (2020)
  • Author(s): 山本 瑞生、山口 貴世志、古川 洋一、井上 純一郎
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Remarks] 東京大学医科学研究所 臨床ゲノム腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/