小児腎腫瘍（腎芽腫）における11p13-14の新規原因遺伝子同定と機能解析

• Project/Area Number: 20K07579
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Research Institute for Clinical Oncology Saitama Cancer Center
• Principal Investigator: 春田 雅之 地方独立行政法人埼玉県立病院機構埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 研究員 (80392190)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: 腎芽腫 / 染色体構造異常 / CGH＋ SNP array

Outline of Research at the Start

これまでに、腎芽腫の予後予測分子マーカー探索のため腎芽腫に特化したCGH＋ SNP arrayを開発した。このarrayを用い腎芽腫の染色体異常を解析したところ腎芽腫既知原因遺伝子WT1遺伝子（11p13）近傍に共通微小染色体異常領域（11p13-14領域 1.0 Mb）を見出した。申請者はこの領域にWT1遺伝子とは異なる腎芽腫の新規原因遺伝子があると仮説を立て、腎芽腫の新規原因遺伝子の同定および新規原因遺伝子の機能解析を実施し、腎芽腫の新規治療法のための基礎的な知見を得ることを目的に本研究を実施する。

Outline of Annual Research Achievements

原因遺伝子変異および発現異常の認められない腎芽腫が半分から2/3程度あることが予想されており、我々は日本人腎芽腫の解析から腎芽腫の半分程度でこれら既知原因遺伝子異常が認められないことを明らかにした。これまでに日本人腎芽腫150症例の原因遺伝子・染色体構造異常の解析において、11番染色体短腕（11p）の部分的または短腕レベルの片親性ダイソミーが認められるにもかかわらずWT1遺伝子変異がない症例が多数認められることから、WT1遺伝子が位置する11pに腎芽腫の新規原因遺伝子がある可能性を見出していた。また、腎芽腫の予後予測マーカーとして知られる染色体レベルの異常および11番染色体の構造異常を詳細に解析することが可能なAgilentの8 x 60K カスタムCGH + SNP arrayを昨年に開発した。この系を腎芽腫8症例にて解析したところ、3症例で11番染色体のWT1遺伝子より少しテロメア側に限局した11番染色体異常を同定した。3症例中1症例ではhomoWT1遺伝子欠失が生じていたが、この欠失とは独立した微小homo欠失を11p14領域に同定した。この候補領域にLOHを呈する32症例において新規原因候補3遺伝子についてダイレクトシークエンスによる変異解析を実施したが、アミノ酸コード領域に変異はなかった。新規原因候補3遺伝子について、この領域の欠失がない多数検体にてmRNA発現が低下または消失していた。発現低下または発現消失腎芽腫検体において各遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化は認められず、DNAメチル化とは異なるミカニズムによって各遺伝子の発現が消失、減少している可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Positive regulatory loop of platelet-derived growth factor DD-induced STAT3 activation is associated with poor prognosis in advanced urothelial carcinoma. (2023)
  • Author(s): Ando K, Kurashina R, Motoi N, Iizuka T, Inoue M, Maruyama R, Mitani K, Takenobu H, Haruta M, Onuki R, Matsuoka Y, Kamijo T, Kageyama Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun. Volume: 676 Pages: 165-170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.07.054
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ATM depletion induces proteasomal degradation of FANCD2 and sensitizes neuroblastoma cells to PARP inhibitors (2023)
  • Author(s): Parvin Sultana、Akter Jesmin、Takenobu Hisanori、Katai Yutaka、Satoh Shunpei、Okada Ryu、Haruta Masayuki、Mukae Kyosuke、Wada Tomoko、Ohira Miki、Ando Kiyohiro、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 23 Issue: 1 Pages: 1-13
  • DOI: 10.1186/s12885-023-10772-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Platelet-to-Lymphocyte Ratio Predicts the Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Urothelial Carcinoma. (2022)
  • Author(s): Kurashina R, Ando K, Inoue M, Izumi K, Maruyama R, Mitani K, Takenobu H, Haruta M, Iizuka T, Kamijo T, Kageyama Y.
  • Journal Title: Anticancer Res. Volume: 42 Issue: 2 Pages: 1131-1136
  • DOI: 10.21873/anticanres.15576
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Frequent breakpoints of focal deletion and uniparental disomy in 22q11.1 or 11.2 segmental duplication region reveal distinct tumorigenesis in rhabdoid tumor of the kidney (2021)
  • Author(s): Haruta Masayuki、Arai Yasuhito、Okita Hajime、Tanaka Yukichi、Takimoto Tetsuya、Kamijo Takehiko、Oue Takaharu、Souzaki Ryota、Taguchi Tomoaki、Kuwahara Yasumichi、Chin Motoaki、Nakadate Hisaya、Hiyama Eiso、Ishida Yasushi、Koshinaga Tsugumichi、Kaneko Yasuhiko
  • Journal Title: Genes, Chromosomes and Cancer Volume: 60 Issue: 8 Pages: 546-558
  • DOI: 10.1002/gcc.22952
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Loss of p53 suppresses replication stress-induced DNA damage in ATRX-deficient neuroblastoma (2021)
  • Author(s): Akter Jesmin、Katai Yutaka、Sultana Parvin、Takenobu Hisanori、Haruta Masayuki、Sugino Ryuichi P.、Mukae Kyosuke、Satoh Shunpei、Wada Tomoko、Ohira Miki、Ando Kiyohiro、Kamijo Takehiko
  • Journal Title: Oncogenesis Volume: 10 Issue: 11 Pages: 1256-1256
  • DOI: 10.1038/s41389-021-00363-6
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Masayuki Haruta, Motoki Sugawara, Hajime Okita, Yukichi Tanaka, Tetsuya Takimoto, Shuichiro Uehara, Miwako Nozaki, Tsugumichi Koshinaga, Takaharu Oue, Takehiko Kamijo (2023)
  • Author(s): Analysis for telomere elongation and alternative lengthening of telomeres in Wilms tumor
  • Organizer: 第65回日本小児血液・がん学会学術集会
• [Presentation] 腎芽腫における基礎・トランスレーショナル研究の最近の知見 (2022)
  • Author(s): 春田雅之
  • Organizer: 第64回日本小児血液・がん学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] The frequency of chromosomal and genetic abnormalities differences in Wilms tumors between Japanese and Western patients (2022)
  • Author(s): 春田雅之
  • Organizer: 2nd APHOG/SIOP Asia Joint Virtual Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Patterns of the first- and second-hit WT1 mutations may affect the risk of developing Wilms tumor in patients with WAGR, Drash, or genitourinary malformation syndrome (2021)
  • Author(s): Yasuhiko Kaneko, Masayuki Haruta, and Yasuhiro Arai
  • Organizer: 第80回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Q-PCR C-circle assay may be useful to identify NB patients with poorer prognosis in each high and low/intermediate risk (2021)
  • Author(s): Motoki Sugawara, Masayuki Haruta, Atsuko Nakazawa, Hajime Okita, Tetsuya Takimoto, Tatsuro Tajiri, Shuichiro Uehara, Tsugumichi Koshinaga, Miki Ohira, Takehiko Kamijo
  • Organizer: 第62回日本小児血液・がん学会学術集会