| Project/Area Number |
20K07595
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Juntendo University (2021-2023)
Yokohama City University (2020) |
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Principal Investigator |
藤川 由美子 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (10610008)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | SMG1 / Oxidative stress / ROS / Cancer / Inhibitor / Ferroptosis / 酸化ストレス / 阻害剤 / PIKKs / 阻害薬 / NRF2 / がん治療 |
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| Outline of Research at the Start |
PIKKsファミリーメンバータンパク質リン酸化酵素SMG1は、mRNA監視機構において必須の役割を果たす一方、酸化ストレス依存的なp53の活性化やストレスグラニュール(SG)の形成に関わるが、酸化ストレス応答におけるSMG1作用機序の詳細は分かっていない。本研究ではSMG1が酸化ストレス応答の上流制御因子として機能することを仮説とし、SMG1による酸化ストレス依存的なNRF2の活性化分子機構の解明、がん細胞株および正常細胞株におけるSMG1の酸化ストレス応答の役割、さらにSMG1阻害による抗腫瘍効果とその分子機構を明らかにすることにより、SMG1活性制御による新たながん治療の可能性を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
PIKKsファミリーメンバーであるタンパク質リン酸化酵素SMG1は、mRNA監視機構において必須の役割を果たす一方、酸化ストレス依存的なp53の活性化やストレスグラニュール(SG)の形成に関わるということを、これまでの研究から明らかにしてきた。本研究では SMG1が酸化ストレス応答の上流制御因子として機能するということを仮説とし、SMG1による酸化ストレス応答の分子機構の解明を目的として引き続き解析を行った。
ヒト前立腺がん細胞PC3は、酸化ストレス応答転写因子であるp53欠損およびPTEN欠損依存的なFOXO3の恒常的な不活性化により、酸化ストレス感受性が高いことが示唆されたことから、PC3による解析を行った。PC3においてSMG1を阻害すると、細胞内ROSの蓄積が増加すると同時に過酸化脂質の蓄積と細胞の生存率の低下を引き起こした。またNGS解析を行ったところ、酸化ストレス条件下でのSMG1阻害によって、抗酸化ストレス応答遺伝子の発現が減少することが明らかになった。さらにこの条件下において過酸化脂質が誘導することで知られるFerroptosisに対する阻害剤を添加すると、細胞の生存率の回復が観察された。このことから、SMG1が抗酸化ストレス応答遺伝子の発現に関与しFerroptosisを抑制していることが示唆された。さらに、がんとSMG1の酸化ストレス応答の役割、SMG1阻害による抗腫瘍効果とその分子機構を明らかにするため、ヒト前立腺がんをはじめとする公共のデータベースを用いた発現変動遺伝子解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度に当初の仮説を超えた新規の結果が得られたため、追加で解析を行った。新規の内容を含めて改めて論文投稿準備を行い、現在論文投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文を投稿中であるが、採択に向けて追加実験を行う。
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