| Project/Area Number |
20K07609
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
Kubota Yuji 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70614973)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | O-GlcNAc / MAPK / がん / O-GlcNAc修飾 |
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| Outline of Research at the Start |
O-GlcNAc化は細胞膜/分泌蛋白質で見られる糖鎖修飾とは異なり、糖転移酵素OGTによって細胞内蛋白質のSer/Thr残基に１分子のN-アセチルグルコサミンが付加される翻訳後修飾反応である。癌細胞では糖代謝の異常亢進（Warburg効果）が細胞内O-GlcNAc化反応を亢進するが、発癌・悪性化との機能的関連は未だ不明である。近年、申請者はO-GlcNAc化されることでMAPK経路の異常活性化を引き起こす、新たな基質分子を見出した。そこで本研究では、O-GlcNAc化とMAPK経路の制御破綻がもたらす影響を解析し、癌細胞の増殖を駆動する作用機序について分子・個体レベルでの解明を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
Protein O-GlcNAcylation is a reaction that a single GlcNAc molecule (a glucose metabolite) is conjugated to a protein. In this study, I identified the modification site of a novel O-GlcNAcylated protein and found that this modification contributes to the activation of the MAPK pathway, which regulates cell proliferation. Furthermore, I found that an increase in the O-GlcNAc modification of this molecule alters its interaction with a regulatory molecules of the MAPK pathway and thereby enhances a proliferative signal. Furthermore, in cancer cells, in coincidence with increased glucose uptake and metabolism, O-GlcNAcylation of this molecule is also enhanced, thus promoting the abnormal activation of MAPK signaling and proliferative potential.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
癌細胞ではグルコース取り込みと代謝促進により（Warburg効果）、様々な癌悪性形質が惹起されている。グルコース代謝産物であるUDP-GlcNAcも同様に癌で増進しており、蛋白質O-GlcNAc化のドナーとして本修飾反応を促進するが、発癌への寄与は不明な点が多い。本研究の結果、Warburg効果によるグルコース代謝増進を癌増殖シグナルへと変換する、新たな仕組みを発見した。こうした「O-GlcNAc異常」と「細胞増殖制御」を分子レベルでリンクした知見は、様々な生理プロセスのみならず、癌をはじめとする重篤な疾患発症（糖尿病、神経変性疾患）の機序解明や治療法開発に重要な考察を与えると期待される。
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