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A study to elucidate the novel mechanism of Hedgehog pathway activation induced by GGCT-mediated metabolic reprograming

Research Project

Project/Area Number 20K07623
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionKyoto Pharmaceutical University

Principal Investigator

Nakata Susumu  京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (80590695)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 飯居 宏美  京都薬科大学, 薬学部, 助教 (00597768)
藤田 貢  近畿大学, 医学部, 准教授 (40609997)
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsがん細胞 / GGCT / ヘッジホッグ経路 / Gli2 / がん幹細胞 / ワールブルグ効果 / Hif1a / Stat5b / 代謝リプログラミング / 低酸素応答シグナル / Hedgehog / 解糖系
Outline of Research at the Start

予後不良な悪性脳腫瘍である膠芽腫ではγ-glutamylcyclotransferase (以下GGCT)遺伝子座の増幅とその高発現が報告されている。しかし膠芽腫におけるGGCT高発現がどのような代謝リプログラミングとシグナル伝達系活性化を惹起するのかは不明である。これまでに我々は予備実験の結果、GGCTの強制発現によりHedgehog経路が有意に活性化されることを新規に見出した。そこで本研究では、GGCTの高発現が惹起する代謝リプログラミングがHedgehog幹細胞制御シグナル経路を活性化するメカニズムを明らかにし、がん代謝を標的とした新規治療戦略の構築をその目的とする。

Outline of Final Research Achievements

We found that GGCT is a novel factor that regulates Hif1a expression in cancer cells, promotes aerobic glycolysis, and induces the Warburg effect. GGCT overexpression induced Hedgehog pathway-related genes. The Hedgehog pathway effector transcription factor, Gli2, was identified as an important factor in the tumorigenic potential of glioblastoma stem cells. We also found that Stat5b is essential for the tumorigenic potential of glioblastoma stem cells, and that downregulation of Myb transcription factor plays an important role at the downstream of Stat5b. We found that GGCT knockdown decreases Dhh and that overexpression of Dhh restores the growth suppressive effect of GGCT knockdown.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究は、グルタチオンの合成および分解に寄与するγグルタミル回路を構成する因子であるGGCTが、Hif1aを起点としたがん細胞の好気的解糖系促進を伴ういわゆるワールブルグ効果を制御する新しい因子であることを示し、GGCTががん治療の新たな標的候補として有望であることを明らかにした。さらに、膠芽腫幹細胞の腫瘍形成能に必須となる新規治療標的として、Gli2およびStat5bを同定し、難治性疾患の代表例である膠芽腫に対する新規治療戦略を提唱した。これらの成果は、がん細胞の代謝リプログラミングが阻害ターゲットになりうる可能性を示唆しており、将来的な新たながん治療戦略策定に向け有用であると考えられる。

Report

(4 results)
  • 2022 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • Research Products

    (52 results)

All 2023 2022 2021 2020 Other

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 10 results,  Open Access: 2 results) Presentation (39 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] Myb Repression Mediates Stat5b-knockdown-induced Apoptosis and Inhibits Proliferation of Glioblastoma Stem Cells2023

    • Author(s)
      MOYAMA CHIAMI、FUJITA MITSUGU、OKAMOTO HITOSHI、II HIROMI、NAKATA SUSUMU
    • Journal Title

      Cancer Genomics - Proteomics

      Volume: 20 Issue: 2 Pages: 195-202

    • DOI

      10.21873/cgp.20374

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    • Author(s)
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    • Journal Title

      European Journal of Medicinal Chemistry

      Volume: 242 Pages: 114635-114635

    • DOI

      10.1016/j.ejmech.2022.114635

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    • Author(s)
      II HIROMI、TANIGUCHI KEIKO、YOSHIYA TAKU、NOHARA YUKIE、KAGEYAMA SUSUMU、KAWAUCHI AKIHIRO、NAKATA SUSUMU
    • Journal Title

      Anticancer Research

      Volume: 42 Issue: 9 Pages: 4311-4317

    • DOI

      10.21873/anticanres.15931

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    • Journal Title

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      Volume: 26 Issue: 1 Pages: 238-238

    • DOI

      10.3892/mmr.2022.12754

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      Volume: 42 Issue: 3 Pages: 1221-1227

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      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 591 Pages: 62-67

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      Volume: 101 Issue: 2 Pages: 78-86

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      Biochem Biophys Res Commun.

      Volume: 549 Pages: 128-134

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.02.103

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      Taniguchi Keiko、Kageyama Susumu、Moyama Chiami、Ando Shota、Ii Hiromi、Ashihara Eishi、Horinaka Mano、Sakai Toshiyuki、Kubota Shigehisa、Kawauchi Akihiro、Nakata Susumu
    • Journal Title

      Cancer Gene Therapy

      Volume: - Issue: 1 Pages: 37-48

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      10.1038/s41417-020-00287-0

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      Hiroshi Doi , Mikoto Tamura , Kiyoshi Nakamatsu , Hajime Monzen , Yasumasa Nishimura
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      Anticancer Res

      Volume: 40(4) Issue: 12 Pages: 1981-1988

    • DOI

      10.1038/s41417-020-00282-5

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      大倉啓子, 南郷玲衣, 木下晴菜, 飯居宏美, 中田 晋
    • Organizer
      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
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    • Author(s)
      野瀬 梢, 大草由佳子, 南 京香, 藤田 貢, 安藤翔太, 茂山千愛美, 飯居宏美, 中田 晋
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      第71回日本薬学会関西支部総会・大会
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    • Author(s)
      飯居宏美, 野瀬 梢, 南 京香, 大倉啓子, 野原由恵 吉矢 拓, 増田 駿, 津田修吾, 大石真也, 中田 晋
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  • [Presentation] PHB2阻害剤であるfluorizolineは乳がん細胞MCF7の細胞増殖を抑制する2021

    • Author(s)
      高木寛子, 茂山千愛美, 谷口恵香, 安藤翔太, 安藤孝太, 松田凌平, 遠藤百華, 飯居宏美, 影山 進, 中田 晋
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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    • Author(s)
      安藤翔太, 小島直人, 茂山千愛美, 藤田 貢, 飯居宏美, 中田晋
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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  • [Presentation] マウス膠芽腫モデルにおける生体内でのSTAT5b阻害による抗腫瘍効果2021

    • Author(s)
      茂山千愛美, 藤田 貢, 安藤翔太, 谷口恵香, 飯居宏美, 中田 晋
    • Organizer
      日本薬学会第141年会
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  • [Remarks] 京都薬科大学臨床腫瘍学分野

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      https://labo.kyoto-phu.ac.jp/oncology/index.html

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    • URL

      https://labo.kyoto-phu.ac.jp/oncology/index.html

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Published: 2020-04-28   Modified: 2024-01-30  

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