インテグリン分子を標的とした非小細胞肺癌の新規治療の開発
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20K07632
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
鹿毛 秀宣 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (80513390)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | インテグリン / 肺癌 / 膜タンパク / 非小細胞肺癌 / 分子標的治療 / 抗体薬物複合体 |
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| Outline of Research at the Start |
インテグリン分子を代表とする細胞接着に関わる膜タンパクは微小環境と相互に作用し、がんの浸潤と転移に深く関わる。申請者は公開されているデータベースを解析し、18種類あるインテグリンのα鎖の中でもITGA2とITGA5が肺癌の一部で過剰発現し、高発現は予後不良であることを見出した。本研究の目的は、ITGA2またはITGA5を標的とする治療を実現することである。そのために、まず免疫染色におけるタンパクの高発現が予後と相関することと、ITGA2またはITGA5を強制発現すると悪性度が上がることを確認し、その上で薬物治療の効果をin vitroおよびin vivoで確認する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、肺癌においてITGA2とITGA5が治療標的となるか解明することである。昨年度までに肺癌の臨床検体およびTCGAデータベースの肺癌症例を解析し、ITGA2、ITGA5は両者とも高発現群で術後再発を多く認めた。また、ITGA2では肺癌細胞株であるH522細胞とH661細胞、ITGA5はH522細胞とH2170細胞にそれぞれレンチウイルスベクターを用いて強制発現細胞株を作成し、細胞面積の増加、細胞外基質リガンドへの接着能、遊走能の亢進を認め、細胞増殖能と浸潤能の亢進は認めなかった。今年度はITGA2の免疫染色を行い、定量的PCR高発現・低発現3例ずつ染色した。その結果、免疫染色によるタンパク発現量は定量的PCRの発現量と同様の傾向を認めたものの、有意差は認めなかった。ITGA2に対する抗体－薬物複合体を用いたが、様々な条件検討にも関わらず、ITGA2低発現株と比較して強制発現株の特異的な細胞死が見られず、機能解析に至らなかった。そこで、ITGA2阻害薬であるE7820を用い、ITGA2の強制発現で認めた細胞面積の増加、細胞外基質リガンドへの接着能の亢進、および遊走能の亢進がそれぞれ抑制され、ITGA2強制発現による肺癌細胞株の悪性度の亢進は確かにITGA2の作用によることが示された。ITGA2研究の結果は、The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirologyで学会発表し、Jpn J Clin Oncol 2023;53(1):63-73に論文発表した。現在は、ITGA5に対する抑制実験および免疫染色を進めている。
まとめ：ITGA2を高発現する肺癌細胞株に対する抗体－薬物複合体は特異的な効果が見られなかったが、ITGA2阻害薬であるE7820はITGA2の強制発現による悪性化の亢進を抑制した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的とは、①免疫染色においてITGA2、ITGA5の高発現は予後不良であることを確認する、②ITGA2とITGA5が肺癌細胞の悪性度に寄与するか解析する、③肺癌細胞株で抗ITGA2治療および抗ITGA5治療の抗腫瘍効果を確認する、④in vivoで抗ITGA2治療および抗ITGA5治療の抗腫瘍効果を確認するの4点である。昨年度までに、4つの目的のうち2つを完了させ、ITGA2については③も完了させて学会発表と論文発表をした。今年度はITGA5で目的③を進めて成果を発表する予定であり、おおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
・ITGA5の免疫染色が定量的PCRの結果を反映するかを確認する。
・siRNAや阻害薬を用いて、まずは肺癌細胞株でITGA5の抑制効果を調べる。
・上記2点とも差を認めれば、マウスモデルを用いた治療効果を検証する（目的④）。
・今までのin vitroのデータをまとめて学会発表、論文発表する。
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Report
(3 results)
Research Products
(2 results)
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[Presentation] Integrin alpha 2 in non-small cell lung cancer is associated with tumor progression and postoperative recurrence2021
Author(s)
Matsumoto Y, Kage H, Morota M, Zokumasu K, Ando T, Maemura K, Watanabe K, Kawakami M, Hinata M, Ushiku T, Nakajima J, Nagase T
Organizer
The 25th Congress of the Asian Pacific Society of Respirology
Related Report
Int'l Joint Research
